알로스테시스와 한의학(15)-11. 감초의 재발견

알로스테시스와 한의학(15)-11. 감초의 재발견

감초의 생체 항상성 작용에는 HPA axis가 관여

2012년 07월 05일 () 12:58:30 이훈희  mjmedi@mjmedi.com

<글 싣는 순서> 1. 알로스테시스란 무엇인가? 2. 스트레스 반응이 알로스테시스 과부하로  3. 알로스테시스 과부하의 4가지 시나리오 4. 알로스테시스와 자가면역질환  5. 알로스테시스와 대사증후군 6. 알로스테시스와 수면장애  7. 알로스테시스와 무월경 8. 스트레스와 병인론 9. 한방치료는 어디에 개입하는가? 10. 체질을 생각해보다 11. 감초의 재발견 12. 마무리 제언 HPA axis에 관여하는 두 가지 형태의 코티졸 수용체 뇌 영역에서 코티졸은 두 가지 형태의 수용체에 결합한다.1) 한 종류는 주로 해마영역에 존재하는 mineralocorticoid 수용체(MRs, type I)이고, 다른 한 종류는 시상하부, 뇌하수체, 피질 등의 다른 영역들에 주로 존재하는 glucocorticoid 수용체(GRs, type II)다. MR은 GR에 비해 코티졸이 열 배나 더 잘 결합하기 때문에 따로 고친화성 수용체라 부르며, 반대로 GR은 저친화성 수용체라고 부르기도 한다. 코티졸이 어떠한 수용체와 주로 결합하느냐는 용량 의존적이다. 즉 코티졸은 통상적인 생리학적 용량에서는 MR과의 결합을 훨씬 선호하며 하루 중 코티졸이 GR에 결합하는 유일한 때는 코티졸의 농도가 최고조에 이르는 기상 직전의 새벽이다. 더하여 MR, GR이 존재하는 영역이 뇌의 어디 부위로 어떤 성격의 신경을 투사하느냐에 따라 코티졸의 생리학적 작용이 달라진다. 예를 들어 해마와 편도체의 MR activation은 HPA axis의 첫 단추인 PVN의 CRH를 억제한다. PVN 및 뇌하수체의 GR이 activation되었을 때도 마찬가지로 음성 되먹이기의 효과를 가진다. 반면, 편도체의 GR activation의 경우 자극으로서의 스트레서에 반응하여 HPA axis가 활성화되며, 그 결과 CRH를 분비시킨다. 이러한 MR과 GR의 교대적인 자극의 조합이 코티졸의 일중 변동을 일으키는 인자가 된다.  <그림>은 HPA axis에 작용하는 여러 힘들을 도식적으로 보여주는 것이다.2) 주목할 것은 MR이 매개된 PVN 억제에 의해 HPA axis가 음성 되먹이기 된다는 것이며, 고용량의 코티졸 존재 하에서는 어디 영역의 GR이 activation되느냐에 따라서 HPA axis가 음성 되먹이기 혹은 양성 되먹이기가 결정된다는 것이다. 축적된 연구에 따르면 과도한 스트레스의 경우, 이를테면 스트레스의 빈도가 반복적이며, 그 양상이 파괴적일 때는 편도체의 GR이 매개된 HPA axis의 양성 되먹이기 반응이 주가 되며, 이는 감소된 서파수면의 양상으로 나타나는 것도 주목할 만하다. 감초의 약물작용 약물작용이란 약물이 생체에 작용하여 일으키는 생리현상의 변화를 말한다. 생체의 본질적인 생리현상이 정상상태에서 이탈했을 경우, 약물이 이에 작용하여 생리현상에 영향을 주어 정상화시킴으로써 생체의 항상성을 유지하게 하는 작용이다.3) 감초는 어떠한 생리현상에 영향을 주어 생체의 항상성을 역동시키는 것일까. 감초의 생리활성을 고찰해보면 감초가 유지시키는 생체의 항상성이 HPA axis가 관여된 반응일 개연성이 있다. 감초의 주성분인 Glycyrrhizin은 장내 미생물에 의해 최종적으로 Glycyrrhetic acid(GA)가 된다.4)GA는 코티졸을 비활성형인 코르티존으로 변환시키는 11β-HSD2를 억제함으로써 코티졸을 체내에 축적시킨다.5) 6) 알로스테시스 과부하의 병기 중엔 둔감화된 HPA axis 반응이라는 것이 있다. 정상인의 경우 스트레서에 반응하여 HPA axis가 활성화되는 방어 기제가 30분이면 족하지만, 둔감화된 HPA axis 반응에서는 한 시간 이상이 걸린다. 이는 주로 알코올 중독과 같이 스트레서가 오랜 기간 소거되지 못했을 경우 특징적으로 일어난다. 이 같은 문제는 해마가 상황 종료 신호를 제대로 듣지 못하는 상황을 유발한다. 물론 가장 큰 이유는 고농도의 코티졸이 반복적으로 해마의 신경발생을 억제한 탓이다. 더하여 둔감화된 HPA axis 반응에서 유발되는 알로스테시스 과부하의 배경에는 음성 되먹이기 반응을 일으키기 위한 신호의 세기가 부족했던 탓도 있다. 즉 체액 구획에서 MR을 점유할 만큼의 코티졸 상승이 제때에 이루어지지 못하는 것이다. 해마의 공능제한이 심해질수록 이런 경향성은 두드러질 것이며 이는 악순환이 된다. 필자가 거칠게 착상하는 조화제약의 의미로서의 감초의 용약은 이렇다. 체내 구획의 코티졸 농도를 일시적으로 상승시킴으로써 HPA axis를 리셋하고, 나머지 약들이 작용할 수 있는 기반을 마련해주는 것이다. 통상적으로 GL의 용량을 감초 용량의 2.5% 이상을 잡더라도 후세방에서 사용하는 감초의 용량은 이러한 공능의 범위 안에 있다. 한편, 감초의 1일 용량이 주로 2냥(16∼17g, 1냥을 15.6g으로 추산할 경우 30g)인 상한방의 경우7)조화제약의 의미를 넘어 적극적인 치료적 의미로서 감초가 용약됐을 개연성이 있다. 육참골단의 정신으로 부정적 손실을 상회할 만큼의 이득을 얻고자 HPA axis를 활성화시키는 경우다. 주로 면역계와 관련된 반응이 될 것이다. 육참이라 표현하긴 하였으나 이차성 부신피질 기능저하증이 유도될 정도로 과도한 용량을 사용하는 양방의 스테로이드 용법과는 비교가 되진 못할 것이다. 현재 low dose glucocorticoid의 필요성이 제기되는 것은 이러한 반성의 연장선일 것이며, 고방의 감초 용량은 이보다도 훨씬 낮은 용량이다. 물론 고민해야 할 요소도 분명 있다. GA가 체내 광범위하게 분획되어 있고, 생물학적 반감기가 길며, 장간 내 순환을 하는 여러 이유로 감초의 효과가 천천히 사라지는 문제다. 8) 9) 하여 감초를 용약할 생병리적 상황과 감초의 약물작용 등 전술한 모든 요인을 고려하여, 작방 시에 감초의 용량과 투여 일수를 정하는 일은 어려운 일인 것이다. 이는 비단 감초에 한정되지 않음은 물론이다. 다중성분 다중표적의 약리 약물작용은 약물에 따라 나타나는 현상이 각기 다르며, 이 작용을 포착해내기 위해 사용되는 용어들도 제각기 다르다.  생체에 접촉한 부위에 국한해서 생리현상의 변화를 일으켰는지, 약물의 적용부위에서 흡수되어 혈액, 임파액, 혈류를 통하여 전신으로 분포하여 타깃 장기에 도달하여 작용을 일으켰는지에 따라 국소와 전신작용으로 나뉜다. 약물을 생체에 적용했을 경우, 흡수되어 일으키는 생리현상의 변화가 전신적인지, 특정 장기의 작용인지에 따라 일반과 선택작용으로 나뉜다. 생리현상의 변화가 중추에 작용하는지, 말초 장기에 작용하는지에 따라 중추와 말초작용으로 나뉜다. 약물의 작용점과 작용발현점이 동일한지 혹은 그렇지 않은지에 따라 직접과 간접작용으로 나뉜다. 전술한 설명방식은 사실 단일 표적(single target)의 약물에 더 적합하다. 한약과 같은 다중성분 다중표적의 약리는 이러한 설명의 혜택을 받을 수가 없다. 그렇기에 개념과 개념의 나이브한 접목을 깔끔히 포기하고, 기존의 약물작용에 대한 네거티브전략을 취하자면 이렇게 말할 수도 있을 것이다. 첫째, 단일 타깃만으로는 충분하지 않다. 단일 타깃 장기는 그들의 공능이 방해되었을 경우, 이를 백업하는 생체 내 시스템이 존재한다. 따라서 단일 타깃을 표적으로 최대의 유효성을 발휘한다 하더라도 원하는 목적을 달성할 수 없다. 이와는 무관하게 장기 복용의 경우 단일 타깃 수용체의 down-regulation은 전과 같은 유효성을 보장할 수 없는 측면도 있다. 둘째, 다중표적의 drug들은 다양한 수용체들과 저친화성일 확률이 높다. 저친화성과 다중표적의 두 조합은 이러한 약물들이 부작용의 발생빈도가 낮고, 부작용이 발현되는 용량의 범위 역시 협소하다는 것을 설명한다. 그렇다고 해서 효과가 없는 것은 아니다. 세포 내 단백의 대부분의 요소들은 ‘weak linkage’에 의해서 서로 관계하기 때문이다. 이들은 필요할 때만 일시적으로 서로 관계하며, 저친화성으로 서로 결합한다. 저친화성, 다중표적의 drug는 생체의 생병리 메커니즘에 가장 적합한 형태로, 항상성에 관여하는 많은 링크에 개입하여 로딩을 줄임으로써 충분히 원하는 바의 생리상태 교정을 이루어낼 수 있다. 그러나 이것은 이론적으로 그렇다는 것이다.10) 다양한 장기를 타깃으로 하는 다양한 compound(단일 약물 혹은 조합)가 생체 내 생병리에 어떠한 유효한 작용을 하는지를 보려면 측정량을 갖는 평가지표의 선정이 필수적이다. 그럼에도 그러한 지표들은 진단적으로 의미가 있어야 한다. 이를테면 알로스테시스 과부하와 관련된 마커들에 주목해야 한다. 아쉽지만 證과 같은 거친 관찰들의 조합은 이를 절대로 대신할 수 없다. 이는 한의학이 질병을 바라보았던 관의 문제, 즉 진단의 문제가 아니라 측정량에 기반한 평가의 문제이기 때문이다. ---------------------------------------------------------------------------- <미주> 1) Reul JM, de Kloet ER. Two receptor systems for corticosterone in rat brain: microdistribution and differential occupation. Endocrinology. 1985 Dec;117(6):2505-11. 2) Theresa M. Buckley, Alan F. Schatzberg, on the Interactions of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenal (HPA) Axis and Sleep: Normal HPA Axis Activity and Circadian Rhythm, Exemplary Sleep Disorders, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism May 1, 2005 vol. 90 no. 5 3106-3114 3) 한국약학대학협의회 약물학분과회, 약물학 27p, 신일상사 4) Ulmann A, Menard J, Corvol P. glycyrrhetinic acid to kidney mineralocorticoid and glucocorticoid receptors. Endocrinology. 1975;97:46-51. 5) Gunnarsdottir S, Johannesson T:Glycyrrhetic acid in human blood after ingestion of glycyrrhizic acid in licorice. Pharmacol Toxicol. 1997;81:300-2. 6) Su X, Lawrence H, Ganeshapillai D, Cruttenden A, Purohit A, Reed MJ, et al. 18beta-glycyrrhetinic acid analogues as potent and selective inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenases. Bioorg Med Chem. 2004;12:4439-57. 7) http://www.mjmedi.com/news/articleView.html?idxno=4271 김인락 교수가 쓰는 주의해야 할 한약재들(감초 편) 8) Russo S, Mastropasqua M, Mosetti MA, Persegani C, Paggi A: Low doses of liquorice can induce hypertension encephalopathy. Am J Nephrol 20:145-148, 2000 9) Walker BR, Edwards CR: Licorice tension and syndromes of apparent mineralocorticoid excess. Endocrinol Metab Clin North Am 23:359-377, 1994 10) Pe´ ter Csermely, Vilmos A´ goston, Sa´ndor Pongor, The efficiency of multi-target drugs: the network approach might help drug design, TRENDS in Pharmacological Sciences Vol.26 No.4 April 2005 이훈희 / 경북 김천시 구성보건지소 공보의