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페노시드ⓡ의 탄생
배경
왜 Fenofibric
Acid인가?
중성지방의
중요성이 재조명되면서 중성지방을 감소시키는 약물로 fenofibrate의 활성대사체인 fenofibric acid를 이용한 개량 신약의 개발이
시작됐다.
기존의 fenofibrate는 난용성 물질로 생체이용률을 높이기 위해 입자의 크기를 줄여야 했으며, 체내로 완전히
흡수되지 않고 25% 정도가 대변으로 배설돼 생체 환경에 대한 영향이 큰 단점이 있다.
그러나 fenofibric acid는
용해도가 우수해 생체이용률이 높다. 절대 생체이용률에 있어 변이계수(coefficient of variation, CV%)를 보더라도
fenofibric acid가 fenofibrate보다 2배 정도 낮은 것으로 나타났다.
또한 fenofibric acid를
지연방출형 제제로 만들면 흡수편차를 더 줄일 수 있다.
그 밖에도 수용성 증가로 부형제 사용량을 감소시켜 제제의 질량을
최소화함으로써 복용의 편의성을 높일 수 있으며 향후 statin과 복합제 제조가 용이하다는 장점이 있어 fenofibric acid를 선택했다.
제제 연구
Fenofibric
acid는 pH가 높을수록 용해도가 높아지기 때문에 염기성화제를 사용해 수용성을 개선시켰다.
그러나 염기성화제를 사용하면 용출
속도가 증가해 Cmax가 높아질 가능성이 있기 때문에 약물펠렛에 제어방출형 코팅을 해서 서방형으로 제조해 약물이 일정한 속도로 방출되도록 했다.
대조약인 리피딜 슈프라ⓡ와의 비교 연구에서 동등한 결과를 나타냈고, 페노시드ⓡ를 이용한 제1상 임상시험에서는 식전 및 식후의
AUC와 Cmax가 유의한 차이가 없는 것으로 확인돼 국내 최초로 식사와 무관하게 복용 가능한 fenofibric acid 제제를 개발할 수
있었다.
현재는 폴리캡 형식으로 statin과의 복합제제 연구가 진행 중인데, 약물 방출시간과 약물 상호작용에 대한 우려 없이 두
약물을 병용할 수 있다는 장점이 있다.
중성지방의 결정인자
간세포에서는 여러 기전을 통해 중성지방, 콜레스테롤,
당이 생성되고, 지방세포에서는 정상 상태에서 중성지방을 저장하지만 인슐린 저항성 상태에서는 유리지방산이 방출돼 중성지방이 증가하는 원인을
제공한다.
장세포에서는 흡수된 콜레스테롤이 에스테르(ester)화되며 chylomicron이 합성된다.
근육은
선택적으로 유리지방산을 에너지로 사용하기도 하지만 과도하게 유리지방산에 노출되면 중성지방이 증가하고 인슐린 저항성이 악화된다(IUBMB Life
2009;61(1):47-55).
‘중성지방을 낮춘다'는
의미
‘중성지방을 낮춘다’는 것은 동맥경화의 예방에 있어 가장 중요한 것으로 첫째, 중성지방이 많은
지질단백질 입자를 줄이는 것이다. 중성지방이 많은 입자도 저밀도지질단백질(low-density lipoprotein, LDL) 입자와 유사하게
동맥경화를 유발할 수 있고 chylomicron과 초저밀도지질단백질(very low-density lipoprotein, VLDL)도 대사가
되면 LDL과 유사하게 죽상경화를 유발하는 기전을 가지기 때문이다.
다음으로 중성지방 자체를 감소시킨다는 의미도 있다.
중성지방은 세포에 필요한 에너지원이지만 분리된 유리지방산에 과도하게 노출되면 간에서 인슐린 저항성이 악화되고 근육에서
protein kinase C (PKC)가 활성화돼 당의 흡수가 감소하기 때문에 인슐린 저항성이 증가할 수 있다.
중성지방 자체를
감소시키는 것은 효과가 적다고 볼 수도 있지만 부산물인 diacylglycerol, phospholipid 등 간접적으로 죽상경화를 일으키는
물질을 감소시킬 수 있다.
중성지방이 증가해 있을
때
중성지방이 증가한 상태에서는 LDL 수치가 낮아도 대사장애가 있으면 위험하다.
유럽심장학회(European Society of Cardiology, ESC)에서는 중성지방을 혈액 순환의 위험요인으로 간주하고 치료할 것을
강조하며 약제로는 fibrate를 가장 강력히 권고한다.
한편 유리지방산이 방출됐을 때 간에서 acetyl CoA로부터 중성지방이
합성되는 것을 차단하기 위해 β-산화를 증가시키는 것과 관련한 약제의 개발이 이뤄지고 있다.
중성지방이 200 mg/dL
이상이면서 고밀도지질단백질(high-density lipoprotein, HDL)이 40 mg/dL 미만인 경우에는 LDL 입자가 더 작고
치밀한(small dense) 형태이기 때문에 죽상경화의 위험성을 나타내는 지표로 볼 수 있으며 중성지방과 HDL의 비가 4 이상인 경우
위험성이 높다(Am J Cardiol 2004;94:219-22)<그림 1>.
또 식후 중성지방이 정상 상태의 중성지방 수치보다 2배 이상 증가하는 경우
위험한 것으로 간주한다(Arterioscler Thromb 1992;12:1336-45).
중성지방이 정상이고 대사장애가 없다면
LDL만 조절해도 충분하지만 중성지방 수치가 높고 대사증후군이 있는 경우에는 VLDL과 IDL의 비중이 더 높아지므로 LDL과 이들을 포괄한
지표인 non-HDL 콜레스테롤을 따져 보는 것이 필요하다.
고위험군일 경우 LDL은 70 mg/dL 미만, non-HDL은 100
mg/dL 미만, apolipoprotein B (ApoB)는 80 mg/dL 미만으로 감소시키는 것이 중요하다<그림 2>
.
중성지방 수치가 높은 경우에는 다수의 위험요인을 가지고 있는 경우가 많아
중성지방의 조절에 더욱 신경을 써야 한다. Fenofibrate는 statin과 병용 시 모든 지질 수치를 조절할 수 있어 이상적인 병용투여
약제이다.
중성지방 대사
현재 지질 치료의 지침은 LDL 수치를 낮추는 것을 목표로 하고
있지만 LDL을 충분히 감소시킨 후에도 60-75%의 잔여 위험성이 있다(J Am Coll Cardiol 2005;46:1225-8).
중성지방의 외인성 대사 경로는 음식을 통해서 섭취한 지방과 콜레스테롤이 장세포에서 chylomicron 형태가 되고 이것이
유리지방산으로 분해돼 근육, 지방조직, 심장으로 전달되는 것이다.
근육과 심장에는 에너지원으로 전달되고 지방조직에는 저장되는
과정을 거치면서 chylomicron remnant로 크기가 작아지는데, 크기가 감소하면서 혈관내피에 작용해 동맥경화를 유발할 수 있다.
내인성 경로로는 장에서 생성된 유리지방산이나 콜레스테롤, 또는 간에서 생성된 유리지방산이나 콜레스테롤이 VLDL을 생성한다.
간에서 생성된 VLDL도 마찬가지로 근육, 심장, 지방조직으로 가서 유리지방산이 사용되거나 저장되는데, 이 과정에서 크기가 작아지며
중밀도지질단백질(intermediate-density lipoprotein, IDL) 또는 LDL 형태가 되어 죽상경화를 유발할 수 있다.
인슐린 저항성 상태에서 중성지방의 역할
장에서 생성된 chylomicron 또는 간에서 생성된 VLDL에서 유리지방산이 인슐린의 영향을 받아 중성지방의 형태로 저장된다.
음식이나 VLDL이 없는 상태에서도 de novo 합성을 통해 중성지방 저장이 일어날 수 있다.
인슐린이 적절히
작용하고 있을 때는 유리지방산이 중성지방 형태로 저장되지만 인슐린 저항성 상태가 되면 유리지방산이 혈액 내로 방출돼 간에서 중성지방이 증가하고
ApoB가 생산되며 VLDL이 증가한다. 또한 내인성 경로를 통해서 VLDL이 IDL, LDL 형태를 거쳐 small dense LDL 형태가
된다.
이 경로로도 부족할 때는 cholesteryl ester transfer protein (CETP)에 의해 LDL과
HDL이 VLDL, 콜레스테릴에스테르(cholesteryl ester)와 중성지방을 1:1로 교환한다. VLDL은 LDL에서 콜레스테릴에스테르를
받고 중성지방을 낮추게 되지만 LDL은 중성지방을 받은 다음 유리지방산이 점점 떨어져 나가 결국 small dense LDL이 된다.
이러한 과정은 HDL의 대사를 증가시켜 HDL이 감소하고, small dense LDL은 증가하는 가장 좋지 않은 상황이 되는데,
이것이 인슐린 저항성 상태에서 지질 대사의 근간이다(Arch Med Res 2005;36:232-40)<그림 3>.
특히 비만과 관련된 인슐린 저항성 상태에서는 유리지방산이 간에 직접 작용해
세포 내 유리지방산이 증가하고 ApoB-100이 다량 함유된 VLDL이 증가한다. 유리지방산이 증가하면 장에 직접 작용해서 ApoB-48이 다량
함유된 chylomicron 또한 증가한다. 인슐린 저항성이 있는 경우 lipoprotein lipase의 활성이 감소해서 이러한 과정이 오래
지속돼 악영향을 미친다(Atheroscler Suppl 2008;9:33-8).
심혈관질환에서 중성지방의 역할
중성지방이 많은 지질단백질인
chylomicron remnant나 VLDL은 TNF-α, IL-1β등의 cytokine을 분비해 단핵구가 모이거나 부착되는 것을 조장하고,
부착인자의 발현을 증가시키며, 혈관 확장을 감소시키고, 지질분해성 부산물을 통해 혈관에 세포 독성을 나타낸다.
또한 HDL을
감소시켜 HDL의 긍정적 효과를 감소시킨다(Curr Cardiol Rep 2011;13:544-52). PROVE IT-TIMI 22 연구에서는
LDL 수치와 상관없이 중성지방 수치가 높은 경우 심혈관질환의 위험성이 유의하게 증가하는 결과를 보였다(J Am Coll Cardiol
2008;51:724-30)<그림 4>.
Q &
A
Q CETP가
작용해서 LDL이 VLDL로부터 중성지방을 받으면 중성지방은 무게가 작은 반면 부피는 크므로 LDL은 small dense LDL이 아니라
오히려 가벼우면서 부피가 큰 LDL이 되는 것이 아닙니까?
A
내인성 경로와는 달리 CETP가 작용하는 경로에서 VLDL과 LDL이 콜레스테릴에스테르와 중성지방을 서로
교환하는데, 이 과정에서 일시적으로 LDL에 중성지방이 전달됩니다.
이후 hepatic lipase에 의해 LDL에서
중성지방(유리지방산)이 계속 떨어져 나가 최종적으로는 small dense LDL이 형성됩니다.
A 덧붙이자면 중성지방을 받고 LDL의 크기가 일시적으로 커지는 것은 맞습니다.
대신 LDL의 성상이 콜레스테롤은 감소했지만 이것이 중성지방으로 대체됐기 때문에 중성지방이 많은 LDL이라고 할 수 있습니다.
이후 중성지방은 없어지고 콜레스테롤의 양은 줄게 되며 단백질이 증가하면서 LDL의 크기가 작아지기 때문에 small dense LDL이라고 할
수 있습니다.
Q Chylomicron
remnant와 VLDL, IDL, LDL이 죽상경화에 미치는 영향은 어떻습니까?
A VLDL, IDL, LDL은 밀도에 의해서 결정되는데 LDL 입자도 처음부터
위험하다기보다는 Apo와 결합하면서 죽상경화를 일으키는데 관여하기 때문에 위험합니다. Chylomicron remnant나
triglyceride-rich lipoprotein (TRL)도 결국은 비슷한 상황에서 크기가 작아지면서 죽상경화에 영향을 미친다고 보는 것이
맞는 것 같습니다.
Q Fenofibric
acid는 어떻게 작용하며 그 효과는 어떻다고 생각하십니까?
A
Statin으로 LDL 수치를 충분히 낮춘 후에도 잔여 위험성이 있는 경우, 즉 중성지방이 높고 HDL이 낮은
상황일 때 fenofibrate를 사용하면 효과를 기대할 수 있습니다. 중성지방 수치가 매우 높을 경우에는 췌장염의 위험성이 있으므로
fenofibrate 등과 같은 약물로 중성지방을 낮추는 것이 필요합니다.
Fibrate에 대한 세 가지 대표적 임상시험
Fibrate에는
gemfibrozil, fenofibrate를 포함해 다양한 약제가 있고 많은 연구가 이뤄졌다.
대표적 연구인 VA HIT 연구는
HDL이 40 mg/dL 이하이고 LDL이 140 mg/dL 이하인 약 2,500명의 남성을 gemfibrozil 1,200 mg 투여군과
위약군으로 나눠 비교했다.
1차 평가변수는 관상동맥질환으로 인한 사망 또는 비치명적 심근경색이었다.
FIELD
연구는 9,700 여명을 fenofibrate 투여군과 위약군으로 나눠 비교했다. 전체 피험자 중 22%에서 심혈관질환이 있었고 여성도
포함됐다.
VA HIT 연구와 달리 지질 수치에 제한을 두지 않고 모집했고, 당뇨병 환자를 대상으로 했다.
ACCORD 연구는 2010년 발표된 대규모 연구로 fenofibrate-simvastatin 병합요법과 simvastatin
단독요법을 비교했다. FIELD 연구와 유사한 당뇨병 환자만을 대상으로 했고 여성이나 심혈관질환이 있는 경우도 포함됐다.
1차 평가변수를
보면 VA HIT 연구에서만 21.7% (gemfibrozil군) vs. 17.3% (위약군)로 위험성을 22% 감소시켰다. 이 연구에서
gemfibrozil은 HDL 콜레스테롤은 올리고 중성지방과 LDL 콜레스테롤은 낮추면서 관상동맥질환 합병증을 감소시켰다. FIELD 연구에서는
위험비가 0.89였지만 통계적 차이는 없었는데, 이후 발표된 분석에서는 중성지방이 높고 HDL 콜레스테롤이 낮은 환자에서는 효과가 있는 것으로
나타났다.
ACCORD 연구에서는 위험비가 0.91로 통계적 차이는 없었으며, FIELD 연구에서와 마찬가지로 중성지방이 높고
HDL 콜레스테롤이 낮은 환자에서 유익한 경향이 있었다.
Fibrate의 효과에
대한 메타분석
Fibrate의 효과에 대한 메타분석이 최근 발표됐다(Lancet 2010)<그림
5>.
이 약물의 심혈관계 합병증 경감에 대한 분석 결과 위험비는 0.90이었고
관상동맥질환 합병증의 경우는 위험비 0.87로 유의한 감소를 보였다.
다만 대부분이 statin을 의무적으로 사용하지 않는
임상시험이었던 것을 참고할 필요는 있다.
결론
현재 지질치료에 대한 약물 병합요법에서 고려해야 할 것은 약물을 statin에 추가했을 때 임상적인
추가 효과가 있는가이다. 최근 임상시험을 보면 제2형 당뇨병 환자에서 fibrate의 추가 효과가 입증됐다고 하기는 어렵지만, 중성지방이 높고
HDL 콜레스테롤이 낮은 환자에서 유익할 가능성이 있다.
또한 statin이 지질 조절 효과 외에 몇 가지 pleiotropic
효과가 있는 것과 마찬가지로 PPARα 작용제인 fibrate도 pleiotropic 효과가 상당히 보고되고 있으므로, 이에 따르는 부가적
효과를 기대할 수 있을 것으로 전망된다.
당뇨병 환자의 심혈관질환 예방 효과
Fibrate는 peroxisome
proliferator-activated receptor α (PPARα)를 활성화시키고 지질단백질을 감소시킬 뿐만 아니라 염증매개인자를
감소시키고 인슐린 감수성을 향상시키는 효과가 있다<그림 6>.
FIELD 연구는 당뇨병 환자를 대상으로 fibrate의 심혈관질환 예방 효과를
조사한 것으로 심혈관질환의 위험을 11% 감소시켰으나 유의한 결과는 아니었다(Lancet 2005;366:1849-61). ACCORD 연구는
제2형 당뇨병 환자를 대상으로 simvastatin에 fenofibrate와 위약을 추가로 사용해 비교한 것으로 위험비 0.92로 유의하지는
않았으나(N Engl J Med 2010), 하위군 분석 결과 중성지방이 200 mg/dL 이상이며 HDL이 40 mg/dL 미만인 환자군에서는
대체로 좋은 효과를 보였다.
미세혈관질환에 대한 Fibrate의
효과
Statin은 미세혈관질환 감소에 효과가 없었으나 fibrate는 지질 독성을 호전시키고,
산화적 스트레스를 감소시켜 염증성 cytokine을 감소시키는 한편 신생혈관 형성에 좋은 효과를 나타냈고, 미세혈관 합병증을 개선시키는 효과를
보였다(Nat Rev Endocrinol 2010; 6:454-63). FIELD 연구에 따르면 fenofibrate는 황반부종에 대해 위험비
0.69로 유의한 효과를 나타냈고, 특히 당뇨병성 망막병증의 병력이 있는 경우 더 좋은 효과를 보였다(Lancet
2007;370:1687-97).
ACCORD 연구에서는 혈당 조절을 강력하게 한 경우보다 fibrate를 사용한 경우 당뇨병성
망막병증이 더 크게 감소(33% vs. 40%)한 것으로 나타났다(N Engl J Med 2010;36:233-44).
또한
FIELD 연구 결과 fenofibrate는 알부민뇨의 관해를 증가시키고 진행을 감소시켰다(Diabetologia
2011;54:1846-55). ACCORD 연구 역시 단독 투여 시에 비해 fibrate 병용 시 미세알부민뇨를 유의하게 감소시키는 효과를
보였다(N Engl J Med 2010)<그림 7>.
이에 대한 다양한 기전으로 이상지질혈증 감소에 의한 지질 독성 감소 또는
AMP-activated protein kinase (AMPK) 활성화로 인한 endothelial nitric oxide synthase
(eNOS)의 활성화로 산화질소가 증가하는 효과, 그리고 nuclear factor (NF)-κB 감소에 의한 염증 감소 효과, 산화적 스트레스
감소 효과 등이 제시되고 있다(Pharm Res 2012;65:430-6).
FIELD 연구에서는 fibrate가 제2형 당뇨병
환자에서 절단술(amputation)을 40% 정도 감소시키는 결과를 보였다(Lancet 2009;373:1780-8).
Statin과 Fenofibrate 병용 시 안전성
2002년 보고 자료에
따르면 statin과 관련한 치명적 횡문근변성의 발생빈도는 cerivastatin 사용 시 증가한 반면 나머지 statin에서는 큰 차이 없이
대개 매우 낮은 빈도로 발생했다(N Engl J Med 2002;346:539-40).
2006년 자료를 보면 총 3억 8천만
건의 statin 처방을 분석한 결과 치명적 횡문근 융해증이 보고된 경우는 100만 건당 3.5례로 0.003% 정도가 심각한 횡문근변성으로
보고됐다(Am J Cardiol 2006;97:32C-43C).
Statin에 의한 횡문근변성의 발생에서 가장 중요한 이슈는
statin-fibrate 병용 시 약물 상호작용과 statin의 용량인데, fibrate 계열 약제 중 주로 gemfibrozil과 병용 시
발생했기 때문에 현재는 gemfibrozil과의 병용 투여와 CYP3A4에 의해 대사되는 약물과의 병용 투여 두 가지를 주의할 것을 권고하고
있다.
근육병과 횡문근변성으로 인한 입원 빈도를 statin 별로 살펴보면 큰 차이는 없었는데 fibrate와 병용 시 증가하는
경향을 보였지만 fenofibrate와 병용 시에는 낮았고 gemfibrozil과 병용 시에는 20배 이상 위험도가 증가했다(J Amer Med
Assoc 2004;292:2585-90 & Am J Cardiol 2005;95:120-2).
이러한 차이의 원인은
gemfibrozil은 statin과 같은 경로로 UGT1A1과 1A3에 의해 대사되는 반면 fenofibrate는 주로 UGT1A9과 2B7에
의해 대사되기 때문이다<표 1>.
Statin-gemfibrozil 병용 시 대부분의 statin에 대해
Cmax (AUC)가 2배 이상으로 statin의 혈중 농도가 증가하는 것으로 보고됐지만 fenofibrate와 병용 시에는 statin의 혈중
농도가 증가하지 않았다<표 2>.
다음으로 FIELD 연구에서 제2형 당뇨병 환자의 신기능에
fenofibrate가 미치는 영향에 대해 분석한 결과, eGFR 변화는 위약군과 비교해 큰 차이가 없었고 신기능에 미치는 영향에도 큰 차이가
없었다.
또 FIELD 연구나 ACCORD 연구에서 statin과 fenofibrate를 병용한 경우 알부민뇨가 감소했다(N
Engl J Med 2010;362:1563-74).
Panel
Discussion
패널
△ 박창규(고려의대 교수·고대구로병원 순환기내과)
△ 김영대(동아의대
교수·동아대병원 순환기내과)
△ 함종렬(경상의대 교수·경상대병원 내분비내과)
△
박근용(건양의대 교수·건양대병원 내분비내과)
김효수 심혈관질환과
당뇨병 등 fibrate와 관련한 여러 주제가 있었는데 먼저 fibrate가 과연 사용할 만한 약제인지, 효과가 있는지에 대해 간단히 의견을
부탁드립니다.
박창규 Fibrate의 효과는 남성에서는 확실하고 대사장애 환자에서도 효과가 있었고
심근경색이나 심혈관질환의 감소 효과도 있었습니다.
대부분의 연구가 사망률을 1차 종료점으로 포함하고 있었기 때문에 사망률 감소
면에서 부정적 결과가 나온 것 같습니다. 일부 확실한 경우에는 fibrate가 효과가 있다고 생각됩니다. 또한 약물은 많은 효소와 상호작용이
있는데, 근본적으로 fibrate도 간에서 VLDL의 생성을 막아주는 효과가 강조돼야 하지 않나 생각합니다.
김효수 Fibrate가 심혈관질환 예방에 효과가 있다고 보십니까? 첫 번째 주제였던 fibrate의
심혈관질환 예방에 대한 효과가 실제로 있다고 보는지, 또 fibrate를 사용할 것인지 사용하지 않을 것인지에 대해 간단히 말씀해 주십시오.
함종렬 Fibrate는 다양하고 중요한 경로에 작용하는 약물입니다. 중성지방이 높고, HDL이
낮고, 특히 대사장애가 있는 경우에 확실히 효과가 있는 것 같습니다. Fibrate 제제 중에서 특히 statin과 병용했을 때 안전하다는
증거도 있는 약제가 있기 때문에 저는 사용할 것 같습니다.
김효수 중성지방이 높으면 무조건
fibrate를 사용하십니까?
김영대 결국 잔여 위험성을 감소시키는 문제이기 때문에 그것이 효과가
있는지 없는지를 따지기 전에 LDL을 얼마나 충분히 감소시키는지를 먼저 생각해야 한다고 봅니다.
저 같은 경우는 고위험군일 때
LDL 수치를 100 mg/dL 정도만 낮춰도 된다고 하더라도 중성지방 수치가 높을 수 있기 때문에 LDL을 더 감소시켜야 할지에 대해 고민을
많이 합니다. 일단 LDL을 충분히 감소시켰는데도 중성지방이 높다면 생각은 해보는데 아직 확실히 수치가 얼마 이상이면 사용한다고 하기에는
이르다고 생각합니다. 하위군 분석에서 봤듯이 당뇨병 환자이면서 중성지방 수치가 높고 LDL 수치가 낮으면 어느 정도 효과가 입증됐다고 생각하고,
그런 환자군에서는 사용을 고려해 볼 수 있겠습니다.
박근용 대사장애의 범주에 들어가면 중성지방을
감소시키기 위해 fenofibrate를 병용하는데, 단독으로 사용하는 경우보다는 statin이나 다른 약제와 병용하는 경우가 많습니다.
3개월에서 6개월 정도 사용하면 중성지방은 감소하는 것 같은데 총 콜레스테롤이나 LDL 수치가 다시 증가하는 경우가 조금
있습니다.
김효수 콜레스테롤은 지속적이고 중성지방은 변동이 있는 것 같습니다. 중성지방이 증가해
있는 환자는 탄수화물 식이 등과 같은 것 때문에 증가한 경우가 많아서 수치를 금방 낮출 수 있고 또 낮은 수치로 유지가 잘 됩니다. 그렇지만
콜레스테롤은 잘 변하지 않는데, 예를 들어 LDL 수치를 160 mg/dL에서 100 mg/dL 정도까지 낮춘다고 해도 약물 복용을 중단하고 한
달 정도만 지나도 다시 160 mg/dL까지 증가할 수 있습니다. 그래서 중성지방 수치는 낮추기가 쉽고 식이에 영향을 많이 받는데 반해
콜레스테롤 수치는 유지되는 경향이 있습니다. 환자의 생활 환경이나 배경이 중요한 경향이 있습니다. 두 번째 주제는 당뇨병 환자에서 사용했을 때
fibrate의 효과에 대해 어느 정도 신뢰해야 하는지에 대해서, 그리고 중성지방 수치가 200 mg/dL 이상이 아닌 경우에도 사용하시는지
등에 대해 말씀해 주십시오.
함종렬 기전은 잘 모르겠고 내피세포 관련해서 추측을 하는 것 같은데
저는 중성지방이 아주 높지 않다면 사용하지 않습니다.
박근용 PPARα 길항제이기 때문에 단순히
중성지방의 감소보다는 다른 활성을 감소시키는 부수적인 효과도 있기 때문에 중성지방이 유지되면 간기능 검사 등을 시행하면서 사용합니다.
김효수 Fibrate는 PPARα 길항제로서 지질 감소 효과뿐만 아니라 transcription
factor를 활성화시키고 NF-κB를 억제하는 등의 작용을 합니다. 일반적으로 항염증 효과와 항혈전 효과 등 다양한 효과를 기대할 수
있습니다. 중성지방을 감소시키는 기본적인 작용 외에 염증을 억제하는 약물이라는 사실은 간과하는 경향이 있습니다. 독성이 적다면 항혈전 효과를
위해 사용할 수도 있지 않을까 생각합니다.
이문규 또 한가지 잊지 말아야 할 것은 당뇨병 예방
효과는 PPARγ보다 PPARα에서 더 있다고 알려진 것입니다. 1차적으로 사용하는 것은 아직 허가사항이 아니고 지질 수치를 조절하는 것이
맞지만 일단 약물을 복용하기 시작한 후 부작용이 없다면 약물을 계속해서 복용하는 것도 좋다고 생각합니다.
김효수
마지막으로 statin과 fibrate의 병용이 과연 안전한가에 대해서는 어떻게 생각하십니까? 개인적 경험을 말씀해 주셔도
좋습니다.
함종렬 저는 간기능이 좋지 않거나 대사장애가 있고 중성지방 수치가 높은 경우
statin을 사용하고 있어도 fibrate를 사용합니다.
김영대
개인적 경험으로는 fenofibrate를 statin과 병용했을 때 횡문근변성 같은 것은 경험하지 못했고, 비교적 안심하고 사용하고 있습니다.
박창규 횡문근변성은 gemfibrozil과 병용했을 때 많이 생기는데, gemfibrozil은
1.2 g씩 사용하다 보니 중성지방을 감소시키기는 하지만 용량이 많습니다. 개인적으로 fibrate를 병용해서 사용했을 때 문제는 없었습니다.
김효수 저는 한 건을 경험해 봤습니다. 위험요인 없는 한 쓰겠다고 했는데 위험요인은 체구가 작은
할머니입니다. 고령의 여성이고, 체구가 작고, 신기능이 안 좋고, 당뇨병이 있는 경우는 statin과 fibrate 병용 투여 시 근육 부작용의
위험이 증가합니다. Fibrate 병용 시 근육염(myositis)은 드문 반면, 근육통(myalgia)은 발병하는 경우가 있는데 어떻게
처치하십니까?
김상현 Coenzyme Q10이 근육병증의 증상 호전에 효과가 있다는 증례 보고도
있지만, 효과가 없다는 반론도 있으며, 전향적 무작위 배정을 통한 비교 연구로 증명되지는 않았습니다. 근육통이 발생했을 때 근육 효소 수치가
증가하지 않았으면 최근 격한 운동을 하거나 외상이 있었는지 확인해보고, 그렇지 않다면 statin 용량을 감량합니다. 그래도 환자가 근육통을
느끼면 다른 statin 제제로 변경하거나 증상이 심하면 일시 중단합니다. 조금 전에 말씀하신 대로 statin 투여를 중단하고 3개월 정도
경과하면 지질 수치가 다시 치료 전 수준으로 증가한다고 알려져 있습니다. 이는 간에서 이루어지는 콜레스테롤 합성이 혈중 콜레스테롤 수치에
중요하기 때문이며 statin은 간에서 콜레스테롤 합성을 억제하기 때문입니다.
박창규 근육통을 많이
경험하지는 않았는데 근육통을 경험한 환자들은 다른 statin 제제로 바꿔도 마찬가지인 것 같습니다.
김효수 Coenzyme Q10의 고갈에 의한 근육통도 있을 수 있기
때문에 Coenzyme Q10 복용을 한 번 시도해서 약효를 평가하는 것도 유용한 방법입니다.
[출처 : http://old.monews.co.kr/News/pop_print.aspx?Cid=H1713&Cno=66693 ] |
