염증 해소를 통한 발암 억제

염증 해소를 통한 발암 억제.pdf

염증 해소를 통한 발암 억제

서울대학교 약학대학 1 종합약학연구소, 2 종양미세환경연구센터

이하나1,2ㆍ서영준1,2

Resolution of Inflammation for the Management of Cancer

서 론

염증(Inflammation)은

감염이나 조직 손상에 대한

인체의 초기 방어기작으로,

염증 개시부터 염증 해소까지 이르는

일련의 과정 동안 다양한 매개체가

염증반응을 조절한다.

통상,

급성 염증에 의한 초기의 조직 손상은

resolution이라는 생리적 방어를 통해 정상화 되지만,

염증이 지속되면

조직의 손상과 이를 구성하는 세포의 기능 소실을 야기한다.

만성 염증은

지속적인 감염, 조직 손상의 반복,

내생적으로 합성되는 항염증 매개체에 의한 염증 조절 실패에 기인한다.

주목할 것은

만성 염증이

면역저하(immunesupression) 및 인간의 각종 질병과 연

관된 다는 점이다.

기존에는 지속적이고 과도한 염증이

암의 발생을 초래한다는(inflammation-associated cancer) 측면에서만

염증과 암의 관계를 규명했다면,

최근 암세포가 종양 미세환경(tumor microenvironment) 내

염증을 유도하여 암세포의 성장 및 진행이

유리한 조건을 만든다는

can-cer-associated inflammation 이론이

대두되면서

암과 염증 의 관계에 대한 재조명의 필요성이 대두되고 있다.

특히

암세포가

보낸 염증신호에 자극을 받아

종양조직 내로 유입되어

활성화된 종양 관련 대식세포(tumor-associated macrophage, TAM)는

종양 미세환경의

면역억제를 유도 함으로써

암세포의 성장과 진행을 촉진시키고

항암제에 저항성을 높인다고 알려졌다.

종양 관련 대식세포는

염증 해소 단계(resolution of inflammation)에서 발견되는

M2 대식세포와 비슷한 성향을 보이는데,

항염증성 사이토 카인(anti-inflammatory cytokine) 및

지질 매개체(lipid mediator)를 분비하여

종양 미세환경 내

면역세포가 암세포를 인지하여 제거하는 작용을 방해한다.

또한 급성 염증 유발로 소집된

면역세포가 종양조직 내로 침투하여

종양 의 크기를 줄이고,

면역세포와 특정 사이토카인을 주입 하여

종양 미세환경 내 억제되어 있는 면역반응을 활성화 시킴으로써

암의 진행을 막을 수 있다는 연구 결과는

염증의 항종양 효과를 입증한다.

발암 및 암화 과정에서

염증이 나타내는 다양한 역할을 이해하고

이를 통한 암 예방 및 치료 전략을 모색하기 위해서는

염증 해소에 대한 이해가 필수적이다.

본 종설에서는

염증과 암의 관 계를 재조명하고,

pro-resolving 매개체에 의한 염증 해소 메커니즘을 소개하고자 한다.

■ 염증 해소(Resolution of Inflammation)의 중요성

염증이란

생체조직이

외부로부터 자극을 받을 때,

유해인자를 제거하고

손상부위를 정상으로 회복시킴으로 써

그 영향을 국소화 하려는

생체 방어기전 중 하나이다.

염증반응이 시작되면

조직 내 존재하고 있던

대식세포 (macrophage),

수지상 세포(dendritic cell) 및

비만 세포(mast cell)가

다양한 사이토카인이나

염증매개체를 분비하여

이웃한 혈관내피세포에

세포접합분자의 발현을 증가시켜

혈액 내 호중구(neutrophil)를 염증부위로 유인한다.

유입된 호중구는

염증 유발물질을 제거하는 과정에서

활성화되어

macrophage inflammatory protein 1α와 1β (MIP1 α와 MIP1β) 등의

케모카인(chemokine)을 분비하여

혈액 내 단핵구(monocyte)를

염증부위로 유인하는데,

이는 곧 대식세포로 분화된다.

유해물질을 제거한 호중구는

세포사멸을 일으키고,

이는 뒤따라 유입된 대식세포에 의해

비염증성(non-phlogistic) 방식으로 제거되는데,

이러한 대식세포의

식세포작용(phagocytosis)은

염증의 해소 (resolultion of inflammation)를 유도한다.

식세포작용이 끝 난 대식세포는

주변 림프관을 통해 빠져나가게 되어

염증세포가 염증부위로부터 제거되는 등

조직의 정상화를 촉진하고,

다양한 매개체를 분비함으로써 염증반응을 억제한다.

이전까지만 해도

친염증성 매개체(pro-inflammatory mediator)가

분해되어 염증반응이 멈추는 것으로 알려져 있었지만,

최근에는

염증의 해소 과정이

레졸빈 (resolvin)과 리폭신(lipoxin) 등의

내인성 pro-resolving 매개 체에 의해 조절되는

능동적 과정으로 인식되고 있다.

이러한 인자들은

염증부위로의 호중구 유입을 막고,

염증 부위에 유입된

백혈구의 세포사멸을 유도하고,

사멸된 세포를 대식세포가 제거한 후

림프관을 통해 빠져나가 게 하고,

혈관 확장 및 투과를 복원시키며,

친염증성 신호전달을 종결시킴으로써

염증이 유발된 조직을 회복시 킨다(Fig. 1)

Fig. 1. The role of pro-resolving
mediators in the resolution of
inflammation. Pro-resolving lipid
mediators, such as lipoxin, resolvin
and protectin, induces the resolution
of inflammation through several
putative mechanisms: preventing
further infiltration of polymorphonuclear
leukocytes (PMNs);
inducing apoptosis of residual
activated PMNs; facilitating monocyte
infiltration; promoting nonphlogistic
phagocytosis of apoptotic
PMNs (efferocytosis); activating
exit of macrophages engulfing
apoptotic PMNs via lymphatics,
etc.

그러나 염증 유발 물질이 제거되지 못하거나

내인성 pro-resolving 매개체에 의한 염증의 해소가

제대로 이루어지지 못하면,

만성적인 염증으로 발전해

조직의 괴사를 야기하고

자가면역을 유도하는 등의 문제를 야기한다.

게다가 심혈관계 질환, 류마티스 관절염,

치주 질환, 천식, 당뇨병, 염증성 대장질환(inflammatory bowel disease),

알츠하이머 등의

인체 질환 대부분이

염증 조절 실패에서

유래한 만성염증과 관련이 있다.

따라서

인체 방어기전인

염증작용을 무조건 억제하기 보다는

염증반응을 시기 적절하게 조절하는 것이 중요하며,

이를 위해서는 염증의 해소에 관여하는

매개체와 메커 니즘에 대한 이해가 필수적이다.

■ 염증 해소에 있어 중요한

Pro-resolving 매개체인 레졸빈(Resolvin)의 역할

염증부위에서

염증반응을 촉진 시키는데 관여하는

친염증성 매개체에 대한 연구는

오래 전부터 활발하게 진행된 반면,

염증 해소를 조절하는 매개체에

대한 관심은  최근에서야 대두되었다.

많은 연구를 통해서 오메가-3(omega-3)

다중불포화 지방산

(poly-unsaturated fatty acid,PUFA)의 섭취가

다양한 질병의 발병률을 낮추고,

특히 염증에서 기인한 질병의 치료 효과를 보인다고

보고되어 있다.

오메가-3 지방산의 효능은

몇 가지 기전으로 설명이 가능한데,

오메가-3 지방산이 대사됨으로써

상대적으로 오메가-6 지방산의 일종인

아라키돈산(arachidonicacid)이 친염증성

지질 매개체인 프로스타글란딘(prostaglandin)
과 류코트리엔(leukotriene)으로 대사되는 것이

저해되어 항염증 효능을 나타낼 수 있다.

오메가-3 지방산에 비해

오메가-6 지방산의 섭취 비중이

높을수록 자가면역 질환, 심혈관계 질환,

암 등의 발병률이 높고,

오메가-6 지방산을 오메가-3 지방산으로 전환하는

fat-1 유전자가 제거된(fat-1 knockout) 마우스에서

천식, 당뇨 등 염증관련 질환이

빈번하게 발생하는데,

이때

오메가-3지방산：오메가-6 지방산의

비율이 낮음이 확인되었다.

최근

리피도믹스(lipidomics) 분석법을 통해

염증반응이 진행됨에 따라

내생적으로 생성되는

지질 매개체의 종류 및 특성이 다름이 밝혀졌고,

특히 염증의 해소 단계에서

오메가-3 다중불포화 지방산인

eicosapentaenoic acid(EPA) 및

docohexaenoic acid (DHA)로부터

합성된

E-series 의 레졸빈과

D-series의 레졸빈이

높은 농도로 존재함이확인되었다.

새롭게 발견된 이들 지질 매개체는

강력한 항염증 및 pro-resolving 효과를 나타내어

염증 억제 및 해소를 촉진시키는 것으로 알려져 있다.

하버드 의대 Serhan 교수 연구팀에서 최초 발견한

레졸빈은 ‘resolution phase interaction products’에서 기인하였으며,

EPA에서 기인한 레졸빈은

레졸빈 E (RvE),

DHA가 대사되어 합성된 레졸빈은

레졸빈 D (RvD)라 일컫는다.

Cyclooxygenase-2(COX2)를 발현하는

혈관내피세포에 아스피린을 투여하면 COX-2가

아세틸화(acetylation)되는데,

이 아세틸화된 COX-2와 peroxidase는 EPA를

18R-hydroxy-EPA (HEPE)로 전환시킨다.

18R-HEPE는

혈관내피세포로부터 분비되어
주변 백혈구(leukocytes)로 전달되고,

이는 백혈구 내 발현된 5-lipoxygenase (5-LOX) 메커니즘을 거쳐

5,12,18-trihydroxy-EPA (RvE1)로 치환된다.

유사하게 아세틸화된 COX-2는 DHA를

17R-hydroxy-DHA (17R-HDHA)로 전환시키는데,

17R-HDHA 또한 백혈구 내 발현되어 있는

5-LOX에 의해 17R D-series 레졸빈으로 변환된다.

17S D-series레졸빈은

아세틸화된 COX-2를 거치지 않고,

LOX 메커니즘을 통해

DHA가 전환되어 만들어진다

 

레졸빈은

계열에 상관없이 공통적으로

염증부위로의 호중구 유입을 막고,

친염증성 사이토카인의 분비를 억제하는 항염증성 작용과

염증부위의 정상화를 촉진시키는

 proresolving 작용을 동시에 한다.

또한 레졸빈을 마우스에 처리한 경우,

대조군에 비해 skin air pouch 염증, 복막염,
대장염 등의 발생이 현저히 저하되거나

빨리 회복됨이확인되었다.

특히 레졸빈 E1과 D1은

세포막에 존재하는 G-protein coupled receptor (GPCR)의

리간드(ligand)로 작용하여

염증 신호 전달 단백질인 nuclear factor κB (NF-κB)
를 억제시킴으로써

친염증성 사이토카인의 분비를

저해 하여 염증 해소를 촉진시킨다고 알려져 있다.

이렇듯 생체에서 내생적으로 합성되어

염증을 조절하는 레졸빈에 대한 연구는

염증 관련 질환 치료제의 개발에 있어서
새로운 단서를 제공해 줄 것으로 기대된다.

염증과 암의 관계
염증과 암의 관계는 1863년 Rudolf Virchow가 만성 염
증 부위에서 암이 발생한다는 사실을 발견하면서 처음
제시되었다.19) 이후 다양한 연구를 통하여 대장암, 위암,
췌장암, 폐암 등의 발병률이 만성 염증성 질환 환자에게
서 높게 나타나고(Table 1),20) 염증 치료에 사용되는 비스
테로이드성 소염진통제(non-steroidal anti-inflammatory drug;
NSAID)의 복용이 대장암 등의 암 발생을 저해한다는 사
이하나ㆍ서영준：염증 해소를 통한 발암 억제 5
Fig. 3. M2-like phenotype of tumor-associated macrophages
(TAM). Polarization of macrophages to M2 is essential for the
resolution of inflammation through the production of antiinflammatory
cytokines, growth factors and mediators involved
in angiogenesis and tissue repair. Tumor-associated macrophages
(TAM) is known to have a M2-like phenotype that is
associated with increased anti-inflammatory activity, immune
suppression, angiogenesis and metastasis.
실이 밝혀지면서 염증이 암의 유발인자임이 증명되고
있다.21,22) 이러한 임상 및 역학 연구 결과뿐만 아니라, 친
염증성 사이토카인이 종양 조직에서 발현되어 있고 종
양 조직 내에 염증세포가 존재한다는 사실은 염증이 암
의 발생 및 성장 과정에 관여할 것이라는 사실을 입증한
다.3,19) 염증 부위로 유입된 염증 세포들이 사이토카인,
케모카인, 염증 매개체, 활성산소종(reactive oxygen species),
활성질소종(reactive nitrogen species) 등을 분비하여 염증
유발물질을 제거하는 과정에서 주변 정상세포가 손상되
고 DNA가 변형되어 암이 발생될 수 있다.23) 따라서 nuclear
factor κB (NF-κB)와 같은 염증 매개 전사인자의 활
성화를 억제하거나 염증 세포의 유입을 억제하여 염증
반응을 약화시키면 암의 발생을 저해할 수 있다.24,25)
최근 암세포가 주변 미세환경 내 염증을 일으켜 종양
이 더 잘 발달할 수 있는 환경을 조성한다는 연구결과가
보고됨에 따라, 기존의 inflammation-associated cancer 뿐만
아니라 cancer-associated inflammation에 대한 이해 또한 암
연구에 있어 중요한 영역을 차지하게 되었다.2) 종양 미
세환경에서 관찰되는 종양 관련 대식세포는 암세포 및
기질세포에서 분비되는 monocyte chemotactic protein-1

(MCP-1), Macrophage colony-stimulating factor (M-CSF), vascular
endothelial growth factor (VEGF), angiopoietin-2 등의
사이토카인이나 성장인자에 의해 종양 조직 내로 유입
된 단핵구가 분화되어 형성된다.2,26) 종양 관련 대식세포
는 염증의 해소에 있어 중요한 ‘alternatively’ 활성화된 대
식세포(M2)와 비슷한 성향을 보인다(Fig. 3). 종양 관련
대식세포와 M2 대식세포는 공통적으로 항염증성 사이토
카인인 interleukin-10 (IL-10)과 transforming growth factor β
(TGFβ)를 과다분비 하지만, IL-12와 같은 친염증성 사이
토카인, 활성산소종 및 활성질소종을 거의 생성하지 않
는 것으로 보고되어 있다.27) 또한 항균 및 종양 파괴 활
성이 현저히 저하되어 있으며, 혈관생성을 촉진시키는
VEGF를 과다 분비한다고도 알려져 있다. 이렇게 종양
관련 대식세포에서 분비되는 사이토카인 및 항염증 매
개체는 혈관생성(angiogenesis), 전이(metastasis), 면역억제,
항암제에 대한 반응성 감소를 유도하여 암화과정을 촉
진시킨다.1) 유방암, 전립선암, 방광암 등 다양한 암에서
종양 미세환경 내 종양 관련 대식세포의 수가 많을수록
예후가 좋지 않고,26) 종양 관련 대식세포의 유입 억제가
암의 성장, 혈관생성, 전이를 억제한다는 연구결과도 보
고되었다.28)

염증 해소를 통한 발암 억제.pdf

0.44MB