What is the optimal strategy for CV risk reduction?

What is the optimal strategy for CV risk reduction?

일시 : 2013년 5월 13일 (월) 19:00 장소 : 코엑스 인터컨티넨탈 호텔 1. Recent trials for CV risk reduction: Is there any option besides Statins?     임수 교수(서울의대) 2. Evolving Statin therapy for future CV risk reduction; Insight from Jupiter trial     김재택 교수(중앙의대) 3. Panel Discussion  Panel 권혁상 교수(가톨릭의대), 김종화 과장(세종병원), 목지오 교수(순천향의대), 오승준 교수(경희의대), 이창범 교수(한양의대), 정인경 교수(경희의대), 최경묵 교수(고려의대)

Recent trials for CV risk reduction Is there any option besides Statins? 

▲ 임수 교수

■ 잔여위험이란?

 LDL-C을 충분히 낮춘 이후에도 심혈관 질환이 

 계속 발생할 수 있는데, 이를 잔여위험(Residual CV Risk)이라 한다. 

 잔여위험에 기여하는 여러 인자 중 

 교정이 가능하지 않은 인자(non-modifiable factor)로는 

 흡연, 노령, 가족력이 있고, 

 교정이 가능한 인자(modifiable factor)로는 

 다른 지질 파라미터인 HDL-C, TG, LDL particle size이 있다. 

오늘은 잔여위험에 기여하는 인자 및 

이와 관련된 산화(oxidation) 및 염증(inflammatory) 인자, 

스타틴의 다면적 효과(pleiotropic effects)에 대해 논의해 보고자 한다. 

4S 연구를 시작으로 한 여러 가지 landmark trail에서는 

스타틴으로 충분히 LDL-C을 낮추어 유의한 결과를 얻었다. 

하지만 그 이면을 보면, 

60~75% 환자에서는 여전히 심혈관 질환이 발생하고 있다. 

그렇다면 이러한 환자에서 

어떻게 위험을 더 낮추는 관리(further risk management)를 할 수 있을까? 

LDL-C을 좀 더 낮추는 방법, 

LDL-C은 낮추고 HDL-C은 올리는 방법, 

HDL-C을 좀 더 강하게 올리는 방법을 고려해 볼 수 있다

LDL-C을 좀 더 낮추는 약제로는 ezetimibe가 나와 있고 

현재 PCSK9 억제제가 출시를 앞두고 있다. 

LDL-C을 낮추고 HDL-C을 올리는 약제로는 niacin/laropiprant가 있고, 

CETP 억제제로는 2개 약제가 나와 있지만 결과가 좋지는 않으며, 

anacetrapib, evacetrapib이 현재 임상연구 중에 있다. 

HDL-C을 좀 더 강하게 올리는 방법의 경우, 

reconstituted HDL을 올렸을 때 효과가 좋다는 동물실험 결과가 있다. 

■ 스타틴 치료 이외 CV risk를 감소시키는 방법

1) Fibrate

FIELD 연구에서는 

위약군과 fenofibrate 투여군간 

심혈관 질환의 cumulative risk의 차이가 없었다(HR 0.89, P=0.16). 

마찬가지로 ACCORD-LIPID 연구에서도 

대조군과 fenofibrate 투여군 간에 별 차이가 없었다. 

FIELD 연구는 

TG 수치가 89mg/dL 이상인 환자를 대상으로 했고 

ACCORD 연구도 평균 TG 수치가 160mg/dL 정도 되었기 때문에 

positive result가 나오지 않은 것으로 생각하고 있다. 

ACCORD의 하위연구에서는 

TG 204mg/dL 이상, HDL-C 34mg/dL 이하인 그룹에서 

양 군간 유의한 차이가 나타났다. 

이에 중성지방이 높고 

HDL-C이 낮은 형태의 

highly atherogenic lipid profile을 가진 경우에는 

fenofibrate를 병용하는 것이 도움이 될 수 있다고 제시되었다. 

이에 기존의 알려진 다른 연구들도 

하위연구를 실시하게 되었는데, 

primary endpoint는 크게 유의한 차이가 없거나 약했지만 

TG 200mg/dL 이상, HDL-C 40mg/dL 미만인 그룹에서는 

유의한 차이가 있거나 

통계적 유의성이 더 커지는 것으로 나타났다<그림 2>. 

이처럼 스타틴과 달리 fibrate는 

TG 수치가 높은 사람에서 유의한 효과가 있음을 알 수 있다. 

2) Niacin

Niacin은 lipid modifying drug으로 매우 오래된 약이며, 

1970년대부터 임상연구가 실시되어 왔다. 

이상지질혈증 환자에게 

ER Niacin을 사용한 연구에서는 

HDL-C이 상당히 상승되고 

TG가 감소하는 결과가 나타났다. 

Niacin에 관한 대표적인 임상연구로는 

AIM-HIGH 연구가 있는데 

2011년도 AHA에서 발표되었다. 

스타틴과 ezetimibe를 사용하여 

LDL-C을 낮춘 상황에서 

ER niacin을 추가했을 때 

위약대비 얼마나 추가적인 이점이 있는지를 살펴보았다. 

CV risk를 가진 45세 이상 환자를 

대상으로 하였으며,

LDL-C은 180mg/dL 미만, 

TG는 150-400mg/dL, 

HDL-C은 남성은 40mg/dL 미만, 여성은 50mg/dL 미만인 

경우로 제한하였다. 

Primary outcome에서 

ER niacin 추가 병용군과 대조군간 

통계적으로 유의한 차이가 없었다. 

Original primary endpoint에서도 

ER niacin 추가투여로 인한 이점은 없었다. 

2012년에 발표된 

HPS2-THRIVE 연구는 

primary history가 있는 50~80세 환자를 

대상으로 한 대규모, 무작위 위약대조연구이다. 

순응도를 높이기 위해 

모든 환자에게 

ER niacin 2g과 laropiprant 40mg을 한 달간 투여하여 

어느 정도 약을 복용할 수 있는 환자를 대상으로 

ER niacin 2g/ laropiprant 40mg 투여군과 

matching placebo tablets 투여군으로 무작위 배정하였다. 

Baseline에서 지질 수치를 보면, 

direct-LDL이 63mg/dL로 상당히 낮았고, 

HDL은 44mg/dL, TG는 125mg/dL로 별로 높지 않았다.

연구결과, 

ER niacin 2g/laropiprant 40mg 투여군에서 

위약군에 비해 부작용이 더 많이 발생하여 

연구가 조기 종료되었다. 

당뇨합병증, 새로운 당뇨병의 발생, 감염, GI 합병증 등이 위약군에 비해 더 많았다

<그림 3>.

새로운 당뇨병의 발생은 

이전부터 우려되었던 부분이지만, 

감염이나 출혈 부작용에 대해서는 

설명이 안되어 논란이 되고 있다. 

지질 수치에 대한 

ER niacin/laropiprant의 효과를 보면, 

연구기간 동안 

중성지방은 평균 33mg/dL 낮추었고 

HDL-C은 평균 6mg/dL 정도로 많이 올리지 못했다. 

LDL-C은 평균 10mg/dL 정도 낮추어 기대한 정도만큼 결과가 나왔다. 

주요 혈관사건의 발생률은 

두 군간 유의한 차이가 없었다. 

결과적으로 유의한 이점이 없었고 심각한 부작용 발생률은 더 높았다. 

부작용을 예측할 수 있는 인자에 대한 

명확한 근거가 없었지만 

특이하게도 중국인에서 

스타틴 관련 근육병증의 발생이 더 높은 것으로 나왔다. 

3) Omega-3 Fatty Acid

오메가-3 지방산은 

TG를 38.9% 낮추고 

HDL은 5.9% 올리며, 

LDL-C도 16.7% 올리는 것으로 보고되어 있다. 

오메가-3 지방산 보충제가 

건강에 좋다는 인식이 퍼져 있는데, 

심정지, 급사, 부정맥을 개선시킨다는 보고가 있지만 

이것이 너무 과대 포장되어 있는 경향이 있다. 

2012년 Arch Intern Med에 발표된 

메타분석 연구에서는 

오메가-3 지방산 보충제 복용이 

심혈관질환의 병력이 있는 사람들의 

심혈관 질환 발생을 예방하는데 

효과가 없는 것으로 나타났다<그림 4>. 

또한 2012년 JAMA에 

발표된 OPERA 연구에서도 

오메가-3 지방산 투여군과 

위약군간에 primary endpoint에서 유의한 차이가 없었다.

ORIGIN trial 중 

오메가-3 지방산을 

투여한 후 심혈관계 outcome을 보는 

2 X 2 factorial design을 살펴보면, 

1g의 오메가-3 지방산이 

심혈관계 위험이 높은 환자에서 

심혈관 질환의 발생을 감소시키지 못하는 것으로 나타났다. 

4) CETP 억제제

ILLUMINATE 연구에서는 위약군과 torcetrapib 투여군을 비교했는데 torcetrapib 투여군에서 총 사망률이 증가하여 연구가 조기 종료되었다. 사망률을 올리는 이유에 대해서 여러 가지 우려가 제시되고 있지만 torcetrapib이 5.4mmHg 정도 혈압을 올리기 때문으로 생각되고 있다. 혈압 상승으로 알도스테론 수치가 올라가고 K+ 수치가 감소하며 HCO3가 올라가는 것을 고려해 봤을 때 mineralocorticoid excess를 조장할 수 있다는 것이 가장 큰 이유로 제시되고 있다. 

급성관동맥증후군 환자를 대상으로 한 dalcetrapib 임상연구도 발표되었는데, 결과가 좋지 못했다. Dalcetrapib이 HDL-C을 30~40%를 올렸는데, HDL-C을 올리려면 적어도 100% 이상 올려야 한다고 얘기되고 있다<그림 5>. 

■ 결론

LDL-C을 70mg/dL 가까이 낮추었음에도 불구하고 여전히 심혈관 질환이 발생하므로 잔여위험에 대해 고려해야만 한다. 지금까지 나와 있는 Fibrates, niacin, omega-3, CETP 억제제는 심혈관 사건의 위험을 줄이는 결과를 보여주지 못했다. 스타틴이 좋은 약이지만 이러한 약들과 적절히 병용하면 future risk management에 도움이 되지 않을까 한다. ▣

 
 
Evolving Statin therapy for future CV risk reduction; Insight from Jupiter trial 

▲ 김재택 교수

JUPITER 연구는 2008년에 발표되었는데 이후 다양한 subgroup analysis가 있었고, secondary analysis도 진행되었다. 오늘은 이에 대해 소개하고 JUPITER 연구를 통해 우리가 얻을 수 있는 교훈에 대해 알아보고자 한다. 

■ JUPITER 연구

Galaxy Program에 속한 다양한 연구들 중 CV 사망률 및 이환율의 감소에 대해 알아본 것이 바로 JUPITER 연구이다. JUPITER 연구 1만7,802명의 대규모 환자를 대상으로 했는데 심혈관 질환의 과거력이 없고 당뇨병도 없으며, LDL-C은 130mg/dL 미만, TG는 500mg/dL 미만인 경우였다. 특히 hsCRP가 2mg/L 이상인 염증을 가지고 있는 경우를 대상으로 했고 남성은 50세 이상, 여성은 60세 이상이었다. 

처음에는 연구기간을 3~4년으로 계획했으나 충분한 이점을 얻었다고 판단되어 1.9년 만에 연구를 조기 종료하였다. 환자를 rosuvastatin 20mg 투여군(n=8,901)과 위약군(n=8,901)으로 무작위 배정하였으며, 지질 프로파일, 안전성 등을 살펴보았다. 

지질 파라미터의 변화를 살펴보면, rosuvastatin 20mg은 LDL-C을 50% 감소시켰으며 HDL-C은 4% 상승시켰으며, TG는 17%, hsCRP는 37% 감소시켰다. 

Primary endpoint를 심근경색, 뇌졸중, 불안정형 협심증/혈관재형성술, 심혈관 사망으로 잡았는데, rosuvastatin 20mg 투여군에서 위약군 대비 44%의 상대위험도 감소를 보였다<그림 1>. 그리고 모든 원인으로 인한 사망도 rosuvastatin 20mg 투여군에서 위약군 대비 20%의 상대위험도 감소를 보였다. 

■ JUPITER 연구; subgroup analysis

연령, 성별, 인종, 고혈압 여부, 거주지, 대사증후군 여부, CHD 가족력에 따라 살펴본 subgroup analysis에서도 rosuvastatin 20mg에서 더 이점이 있는 것으로 나타났다. 

이후 여러 다른 논문이 발표되었는데, 성별에 따라 하위연구를 실시했을 때 primary endpoint에서 여성은 HR가 46%, 남성은 HR가 42% 감소하는 것으로 나타났다<그림 2>. 이상반응의 경우 여성 및 남성 모두에서 양 군간 유의한 차이가 없었다.

AFCAPS/TexCAPS, MEGA, JUPITER 연구 세 가지를 여성환자만을 대상으로 메타분석했을 때 AFCAPS/TexCAPS, MEGA 두 연구는 차이가 없어 보였지만 JUPITER 연구에서 유의한 차이가 나타나 세 가지를 종합했을 때 유의한 일차예방효과가 있는 것으로 나타났다. 

JUPITER 연구에서 IFG 환자만을 대상으로 한 하위연구 결과를 보면, normal fasting glucose 환자보다 약간 낮기는 하지만 p value 0.037, HR 0.69로 rosuvastatin 20mg 투여군에서 위약군 대비 상대위험도 감소를 보였다<그림 3>.

만성신질환(CKD) 환자만을 대상으로 한 하위연구를 보면, CKD가 있는 환자에서 CKD가 없는 환자에 비해 심혈관 사건이 훨씬 더 많이 발생하는데, rosuvastatin을 사용하면 CKD가 있든 없든 상관없이 위약에 비해 심혈관 사건의 발생이 감소하는 것으로 나타났다<그림 4>. 

■ JUPITER 연구; secondary analysis

JUPITER 연구의 secondary analysis를 보면, rosuvastatin 20mg 투여군에서 위약군 대비 뇌졸중의 발생률이 48% 감소하였다. 

자세히 살펴보면 출혈성 뇌졸중을 제외한 모든 종류의 뇌졸중이 유의하게 감소하였다<그림 5>.

뇌졸중 감소에 대한 하위분석 결과를 보면, 남성에서는 뇌졸중 감소에 좋은 효과가 있고 여성에서는 효과가 없으며, hdCRP가 5mg/L 이상일 때 유의하게 좋은 효과가 있고 5mg/L 이하이면 뇌졸중 예방 효과가 없다. JUPITER 연구에서 rosuvastatin은 출혈성 뇌졸중 감소에 이점을 보이지 못했다. 

정맥 혈전색전증(venous thromboembolism, VTE)에 대한 효과를 보면, 관찰연구에서는 상반된 결과들이 보고되었지만 JUPITER 연구에서는 rosuvastatin이 위약대비 총 정맥 혈전색전증의 발생을 43% 감소시켰다<그림 6>.

Rosuvastatin을 사용하여 LDL-C을 50mg/dL 미만으로 감소시켰을 때 심혈관 사건의 감소에 더 좋은 효과가 있을 것인가? LDL-C을 50mg/dL 미만으로 감소시켰을 때 심혈관 사건이 더 많이 감소한다는 결과가 JACC 2011에 발표되었다. 그리고 LDL-C을 많이 낮추어도 이상반응 발생률은 큰 차이가 없는 것으로 나타났다. 

그렇다면 JUPITER 연구에서 보여진 새로운 당뇨병 발생의 위험은 어떻게 해석해야 하는가?

당뇨병 발생 위험을 atorvastatin 80mg은 15%, simvastatin 80mg은 13% 증가시켜 전체적으로 12% 정도 증가시키지만 CVD 발생률은 16% 감소시키는 것으로 보고되어 있다. 

JUPITER 연구에서는 당뇨병 위험요인이 없는 환자와 1개 이상의 당뇨병 위험요인이 있는 환자로 나누어 심혈관계 사건 발생률과 당뇨병 발생률을 살펴보았는데<그림 7>, 당뇨병 위험요인이 없는 환자에서는 위약군과 rosuvastatin 투여군간 당뇨병 발생률에 큰 차이가 없었다. 하지만 1개 이상의 당뇨병 위험요인이 있는 환자에서는 첫 2년 이후 양 군간 차이가 벌어졌지만 4년 후에는 양 군간 큰 차이가 없었다. 그러나 심혈관계 사건 발생률은 시간이 지나면서 양 군간 큰 차이를 보였다. 이에 스타틴 사용에 있어서 당뇨병 위험을 걱정해 스타틴 사용을 주저할 필요는 없는 것으로 발표되었다.

AHA/CDC panel은 임상실제에서 hs-CRP의 사용에 대해 다음과 같이 권고하고 있다. hs-CRP는 관상동맥 위험 증가에 대한 독립적인 예측인자이므로 hs-CRP 측정이 이점이 있을 수 있다. 그리고 intermediate risk를 가진 환자에서는 이차예방까지 고려해서 이를 측정해야 한다. 

PROVE IT-TIMI 22, A to Z 연구에서 보면 LDL을 70mg/dL 미만, hsCRP을 2mg/L 미만으로 유지할 때 심근경색의 재발 및 사망위험이 현격하게 줄어드는 것으로 나타났다. 

■ JUPITER 연구로부터의 교훈

JUPITER 연구는 대상군이 콜레스테롤 수치가 높지 않고 심혈관 질환의 과거력이 없는 사람이었다. LDL-C을 낮추면 낮출수록 심혈관계 사건의 발생률은 감소하지만 이 역시 뇌출혈 위험을 고려했을 때 완전히 0%로 낮출 수는 없다. 

HDL-C을 높이는 문제, 중성지방 문제, oxidized LDL 인자를 감안해서 잔여위험을 낮추는 노력을 기울여야 할 것으로 생각된다. 

■ 결론

스타틴은 established CVD가 없는 환자에서 주요 심혈관 및 뇌혈관 질환의 발생을 감소시켜 준다. JUPITER 연구에서 스타틴 사용으로 인한 당뇨병 발생 위험이 있지만 CV outcome에 대한 이점을 상회하지 못하기 때문에 스타틴 사용은 여전히 권고되는 바이다. 

앞으로 targeting level을 정해야 하고, 적절한 치료 thresholds, 즉 얼마까지 낮출 것인지, 추가적인 위험을 어떻게 고려할 것인지에 대한 새로운 모델이 제시되어야 할 것 같다. ▣

 

Panel Discussion

■ 좌장 김성래 교수 : 흔히 잔여위험(residual risk)이라고 이야기 하는데 저는 이에 대한 개념부터 잡았으면 합니다. 스타틴을 사용해서 LDL-C을 떨어뜨리는 것만으로는 심혈관 위험을 줄이지 못했고, 그 이유에 대해 잔여위험이라는 이름을 붙이면서 다른 지질 프로파일도 좋게 하면 잔여위험을 줄일 수 있다라고 얘기합니다. 여기서 오해하면 안되는 것이 TG도 낮추고 HDL-C을 조금 올리면 잔여위험이 전부 다 개선될 것이냐인데, 사실 그런 개념으로 잔여위험을 이해해서는 안됩니다. 다른 여러 가지 교정 가능한 위험인자, 교정 가능하지 않은 위험인자가 결국은 잔여위험으로 남지 않을까 합니다. 그 중에도 특히 TG나 HDL-C 관련해서 이점을 줄 수 있는 여러 치료방법들이 잔여위험을 조금 개선하는 쪽으로 작용할 수 있다고 이해하는 것이 맞지 않나 합니다. 

■ 이창범 교수 : 잔여위험은 참 재미있는 개념입니다. 가족력이 있는 것도 잔여위험입니다. 교정이 안되는 위험인자는 죽을 때까지 안고 가야 하는 것입니다. 그러므로 교정이 되는 위험인자만 치료하는 것입니다. 스타틴이 그 중 제일 나은 약제입니다. AMI-HIGH 연구에서 당뇨합병증이 더 늘었다는 것이 무엇 뜻인지요?

■ 임 수 교수 : 원인이나 기전 자체에 대해서는 이야기가 없었고 통계적인 데이터에서 당뇨합병증의 유병률이 더 늘었다는 것입니다. 거기서는 예기치 못했던 결과라고 제시하고 있습니다. 

■ 김종화 과장 : 저도 LDL-C을 더 낮추는 것이 도움이 되는지, 아니면 TG를 낮추면서 HDL-C을 올리는 병용요법이 좋은지, 아니면 HDL-C에 초점을 맞추는 것이 나을 것인지 궁금합니다. 현재까지 나온 연구에서는 LDL-C을 떨어뜨리는 것 이외에는 positive한 결과가 없었습니다. PCSK9 억제제가 상당히 좋을 것이라 생각하고 있는데, 앞으로 어디에 초점을 맞춰 치료해야 할지요?

■ 임 수 교수 : 스타틴은 너무 많은 연구가 되어 있고 좋은 결과가 많습니다. 예전에 진행된 연구들은 비교적 좋은 결과가 많았습니다. 예를 들면 예전에는 niacin 결핍도 많고 여러 가지 위험이 잘 관리되지 않아 niacin을 올려주면 좋은 결과가 나왔지만 최근에는 niacin 결핍인 사람이 별로 없기 때문에 이를 약으로 올려 준다고 해도 큰 효과가 없을 것이라 얘기되었습니다. 연구에서 positive 데이터를 얻기 힘든 가장 큰 원인은 이미 기존에 스타틴을 사용하던 사람이 많기 때문이 아닐까 생각합니다. 그리고 오메가 3 지방산 관련해서 보면, 스타틴은 오메가 6 지방산의 대사를 촉진합니다. 오메가 6와 오메가 3가 서로 경쟁을 하기 때문에 스타틴을 많이 사용하면 오메가 3 지방산의 좋은 효과가 상쇄된다는 연구보고가 있습니다. Drug naive나 여러 인자가 고려되지 않았을 때의 연구와 최근의 이미 좋은 약들이 많이 쓰여지고 있는 상황에서의 연구는 달리 해석해야 하고 최근 연구가 훨씬 어렵지 않을까 생각됩니다. 

■ 오승준 교수 : 잔여위험이라고 얘기하는데, 임상에서 본 심질환 환자들은 스펙트럼이 넓습니다. 여기서 잔여위험은 콜레스테롤을 조절하고 난 다음 나머지 지질 프로파일을 조절하는 것을 말하는 것 같습니다. 저는 콜레스테롤은 어느 정도까지 조절하고 나머지 교정 가능한 큰 위험인자를 조절하는 것이 잔여위험이라고 생각합니다. 

연구결과가 신통치 않다는 것은 아마도 우리가 조절할 수 있는 지질이라는 부분에서 나머지를 조절하려고 하니까 그런 것이 아닌가 생각됩니다. 예전에 4S 연구를 할 때는 진짜 황당한 환자를 대상으로 했습니다. 실제 임상에서도 지질뿐만 아니라 좀 더 넓은 스펙트럼에서의 위험을 잔여위험이라고 간주하고 당뇨병, 고혈압 등 폭넓은 위험인자를 조절하는 것이 심질환을 막는데 도움이 되지 않을까 합니다. 

■ 좌장 : 스타틴 이외의 다른 약은 소용이 없다라고 개념을 이해하시는 분은 없으시고 필요한 환자에서는 각각의 약제가 도움이 될 가능성이 충분히 있습니다. 그럼에도 불구하고 워낙 스타틴이 강력한 약제이다 보니 스타틴 이외의 약제에서 좋은 결과를 보기는 쉽지 않습니다. 예를 들어 fibrate를 계속 투여하고 있는 환자에서 스타틴을 사용할 것인지, 말 것인지 아니면 niacin을 계속 사용하고 있는 환자에서 LDL-C이 계속 높아서 스타틴을 더 주느냐, 안주느냐를 연구해 보면 차이가 있을 것입니다. 스타틴을 옹호하는 입장에서 보면, 머리에서 잊혀지지 않는 리뷰 저널 제목이 하나 있는데, ‘statin is king’입니다. 정말 태양처럼 강력한 것이 스타틴이고 그 밖의 것도 영향이 있지만 강약에서는 상당히 차이가 있지 않나 생각됩니다. 

■ 권혁상 교수 : 내분비내과에서는 TG lowering을 좀 더 할 경우 좋지 않겠느냐는 희망을 가지고 있습니다. 심장내과 전문의 선생님들은 LDL-C을 스타틴으로 더 낮추는 것이 강력하다고 생각하시는 것 같았습니다. 

■ 좌장 : 새로운 당뇨병의 발생과 관련하여 JUPITER 연구가 많이 논의되었지만 결국은 위험인자가 있는 사람에서 당뇨병이 생기는 것은 새겨볼 만합니다. 당뇨병도 생길만한 사람에서 생기는 것 같습니다. 

■ 정인경 교수 : 예전에는 스타틴을 사용할 때 그 약만 먹으면 콜레스테롤 걱정을 안하고 음식조절에서 조금 자유로워질 수 있다고 환자들에게 말했는데 선생님 말씀대로 당뇨병에 잘 걸릴만한 사람은 스타틴을 먹더라도 위험이 높아집니다. 당뇨병 위험이 높은, IFG 상태나 BMI가 높은 사람이라면 식사나 운동을 강조하지 않을 수 없을 것 같습니다. 스타틴을 주더라도 당뇨병이 있는지 열심히 스크리닝해서 조기에 진단해 낼 수 있을 것 같고 당뇨 위험이 있는 사람이라면 스타틴을 주더라도 식사나 운동에 대해 권고해서 그런 위험을 줄여 보는 것이 필요합니다. LDL-C이 높고 TG가 높고, HDL-C이 낮으면 심혈관 질환의 발생이 증가한다는 것은 다 알려져 있는데, 약을 통해서 TG를 떨어뜨리고 HDL을 올려봐도 흡족할 만한 결과가 없어서 여기서도 믿을 만한 것은 식이요법과 운동요법이 아닌가 합니다. 

■ 오승준 교수 : 제 개인적인 생각이지만, 중성지방이 상승하는 것은 인슐린 저항성의 한 발로입니다. 중성지방이 상승한 다음 혈당이 올라가는 패턴을 보이며, 중성지방을 강제로 떨어 뜨린다고 해서 인슐린 저항성이 개선되는 것이 아니기 때문에 교정이 안되는 것이 아닌가 합니다. 중성지방을 교정하려고 했던 연구들이 좋은 결과를 못 본 것이 그런 이유 때문인 것 같습니다. 

■ 최경묵 교수 : 아까 HDL이 올라가는 정도(amount)가 부족해서 그런 negative한 결과를 얻지 않았나 말씀해주셨는데, 일부에서는 HDL을 조금 올려도 질(quality)적으로 높으면 이점을 기대할 수도 있다는 견해를 가지기도 하는데 그에 대해 코멘트를 부탁드립니다. 스타틴을 사용하던 연구들이 대부분 실패했는데 일본에서 실시한 JELIS 연구에서는 오메가-3 지방산을 추가한 결과 일차평가지표에서 positive한 결과를 얻었습니다. 스타틴을 사용하던 사람에서 positive한 결과를 얻기가 드문데, 어떻게 생각하시는지요?

■ 임 수 교수 : 두 번째 연구는 제가 잘 모르겠습니다. 첫 번째에 대해서는 저도 functional HDL에 대해 관심이 많습니다. Functional HDL을 in vitro level에서 측정하는 연구도 많습니다. 실제로 torcetrapib 등으로 HDL을 올렸을 때 정말로 좋은 쪽에 작용하는 HDL인지는 아무도 모른다고 얘기를 하고, 제가 기회가 있을 때마다 세계적인 HDL의 대가에게 물어봤더니 아직 잘 모른다고 했습니다.

실제로 functional HDL을 어떻게 잴 것인지에 대해 고민을 해봤는데, 혈액 샘플을 얻어서 원심분리한 후 HDL 층을 분리해 놓고 실험실적 셋팅을 해서 환자의 혈청을 넣어서 얼마나 줄었는지 평가하는데 20-30명 정도는 해볼 수 있지만 대규모 연구는 실험이 매우 힘듭니다. 또한 염증뿐만 아니라 산화스트레스를 줄이는 것 등 실험실적 셋팅을 어떻게 하는지에 따라서 1가지를 할 수 있고 5-6가지도 할 수 있습니다. 

어떤 것이 가장 좋은지에 대해서도 아직 불확실한데 모든 연구를 보면 염증 줄이는 것, 산화스트레스 줄이는 것, NO 생성을 올리는 것 정도로 3가지를 실시하는데, 공통적으로 효과를 보면 이 HDL이 functional HDL이라는 것을 확인할 수 있습니다. 실험과정이 좀 더 간략해지고, 환자의 혈청을 넣으면 function이 바로 나오는 assay가 개발되었으면 하는 기대를 하고 있습니다. 

■ 목지오 교수 : 스타틴이 이상지혈증 치료에 있어서 최고라는 것은 잘 알려진 사실이고 당뇨병 치료도 개별화되고 있는데, 당뇨병 치료에서는 TG나 HDL에 따라서 같이 병용하는 것도 찬성합니다. 요즘은 미세혈관합병증에 대한 데이터도 있으니깐 그쪽에 합병증이 발생한 환자에서는 fenofibrate를 같이 사용하는 것을 고려해 볼 수 있다고 생각합니다. 그리고 스타틴의 당뇨병 발생률이 고령일수록, 스타틴 용량이 많을수록 증가된다고 하는데 당뇨병을 치료하는데 있어서는 크게 신경을 쓰고 있지 않습니다. 왜냐하면 고용량 스타틴을 많이 사용하고 있지 않기 때문입니다. 고용량이 아니더라도 저용량으로 장기간 사용하면 즉, total dose로 생각했을 때 많이 사용하면 당뇨병 발생률이 올라간다는 데이터가 있는지요?

■ 김재택 교수 : 그런 데이터는 없습니다. 아까 일본에서 나온 JELIS 연구는 pravastatin과 오메가-3 지방산을 사용한 것인데, 오메가-3 지방산의 용량이 좀 많습니다. 오메가-3 지방산도 용량의존적으로 결과가 나옵니다. 1-2g 미만일 때는 negative 결과가 많습니다. 2-4g 사용하면 positive 결과가 나옵니다. 

■ 좌장 : 장시간 많은 의견을 주셨다. 잔여위험에 대한 개념과 함께 TG나 HDL-C 관련해 이점을 줄 수 있는 여러 치료방법들이 잔여위험을 조금 개선하는 쪽으로 작용할 수 있다는 점, 그리고 스타틴 외의 다른 약제가 도움이 될 가능성이 충분히 있다는 점에 대해 공감해주신 것 같습니다. 위험인자가 있는 사람에서 당뇨병이 생기는 것도 새겨볼만한 내용인 듯 합니다. 강연과 토론에 감사드리며 오늘 모임을 마치도록 하겠습니다. ▣