에제티미브 (ezetimibe) 심순환기 질환 예방 임상시험 결과 발표

에제티미브 (ezetimibe), 마침내 심순환기 질환 예방에 대한 임상시험 결과가 발표되다

에제티미브 (ezetimibe; 상품명: 제티아, Zetia)는 
소장에서 콜레스테롤 흡수를 억제하여
혈중 콜레스테롤, 특히, LDL-콜레스테롤을 낮추는 약이다.

현재 허가된 용량인 10 mg을 하루에 한번 투여하였을 때
LDL-콜레스테롤을 약 20-25%정도 줄인다. 

간에서 콜레스테롤의 합성을 억제하는
스타틴 (statin)과는 LDL-콜레스테롤을 낮추는 방법이 다르기 때문에
스타틴으로 LDL-콜레스테롤이 충분히 낮춰지지 않은 환자나
부작용으로 스타틴을 사용할 수 없는 환자들에게 널리 쓰인다. 
복용을 편리하게 하기 위해
심바스타틴 (simvastatin)과의 복합제제인 바이토린 (Vytorin)도 많이 쓰이고 있다.

그동안 에제티미브가
LDL-콜레스테롤을 낮춘다는 임상시험 결과는 많았어도
심순환기 질환을 예방한다는 것은 없어서
FDA로부터 허가받은 라벨에는
심순환기 질환 발생률을 줄인다는 자료가 없다고 명시되어 있다. 

또한, 2008년에 발표된
720명의 유전성 고지혈증 환자 (familial hypercholesterolemia)를
대상으로 한 ENHANCE 연구에서는
에제티미브를 심바스타틴 80 mg과 함께 2년간 사용했을 때,
심바스타틴 80 mg을 단독으로 사용했을 때보다
LDL-콜레스테롤은 16%정도 더 낮췄지만
동맥경화의 정도를 나타내는 지표 중 하나인
경동맥 내부의 굵기(intima thickness)를 줄이지 못하여
에제티미브가 심순환기 질환을
예방하는 효과가 없을지도 모른다는 우려가 많았다. 

지난주 의학잡지인 New England of Journal of Medicine에서는
에제티미브에 대한 새로운 임상시험인
IMPROVE-IT의 결과가 발표되었다. 

이 시험은
10일이내에 급성 관상동맥 증후군 (acute coronary syndrome)의 진단을
받은 18,000여명의 환자를 대상으로 하였다. 
급성 관상동맥 증후군에는 심근경색증이 포함된다. 
시험에 참여하기 위해서는
LDL-콜레스테롤 수치가 최소 50 mg/dL이상이면서
스타틴 등 콜레스테롤을 낮추는 약을 복용하고 있는 경우는
최대 100 mg/dL, 그렇지 않은 경우는 최대 125 mg/dL미만이어야 했다. 
이 환자들을 두 군으로 무작위로 나누어
한 군은 심바스타틴 40 mg과 에제티미브 10 mg을 하루에 한 번,
다른 군은 심바스타인 40 mg과 위약을 투여하여
7년동안 심순환기 질환으로 인한 사망률,
심근경색 등 관상동맥질환의 재발률,
그리고 뇌경색의 발생률을 모두 포함하는
심순환기 질환 발생률을 비교하였다.

표. 시험결과

표에서 보듯
시험을 시작하기 전의
혈중 LDL-콜레스테롤 수치는 93.8 mg/dL로
두 군이 서로 다르지 않았지만

1년 뒤에는
심바스타틴과 에제티미브 병용투여군이 53.2 mg/dL로
심바스타틴과 위약군에 비해 24% 더 낮았다. 

뿐만 아니라,
심바스타틴과 에제티미브 병용투여군은
7년동안의 심순환기 질환의 발생률이
심바스타틴과 위약군보다 통계적으로 의미있게 2% 더 낮았다. 

또, 심바스타틴을 단독으로 사용할 때에 비해
에제티미브를 함께 사용하면
심순환기 질환이 발생할 가능성 (hazard)이 약 6%정도 더 줄었다.

또한, 근육관련 부작용, 간기능 수치의 증가, 암 발생률 등
부작용의 비율은 두 군이 서로 다르지 않았다. 
그리고, 부작용으로 인해 약을 중단해야 하는 경우도
병용투여군은 10.6%, 단독투여군은 10.1%로 다르지 않았다.
 
그러면, IMPROVE-IT 시험결과를 어떻게 임상에서 응용할 수 있을까?

첫째,
스타틴만으로는 LDL-콜레스테롤이 충분히 줄어들지 않은
급성 관상동맥 증후군을 앓았던 환자들에게
에제티미브를 우선적으로 고려해야 한다. 
니아신도 스타틴과 함께 사용할 때
LDL-콜레스테롤을 낮추지만
임상시험 결과 심순환기 질환의 발생률을
줄이지 못했으므로 니아신은 우선적인 고려대상이 아니다. 

또, 페노피브레이트는 LDL-콜레스테롤을 거의 떨어뜨리지 않는다. 
하지만, 에제티미브는 대부분의 스타틴보다
LDL-콜레스테롤을 낮추는 정도가 약한데다 더 비싸므로
스타틴을 우선적으로 사용해야 할 것이다. 

한가지 흥미로운 점은
에제티미브가 LDL-콜레스테롤을 24% 더 낮추었음에도 불구하고
첫 1년동안의 심순환기 질환 발생률은 다르지 않았다는 것이다. 
급성 관상동맥 증후군을 앓은 환자들을
대상으로 센 스타틴 (high intensity statin)과
중간세기 (moderate intensity statin)의 스타틴을 비교한
PROVE IT – TIMI 22 임상시험에서는
심순환기질환의 발생률의 차이가
시험 시작 3달후부터 나타나기 시작했다는 것을 고려할 때,
이 IMPROVE-IT시험 결과는
심순환기 질환의 예방효과를 보기 위해서는
에제티미브를 장기간 꾸준히 복용해야 함을 의미한다.

둘째,
이전의 고지혈증 치료제를 이용한 임상시험들에서
가장 낮은 LDL-콜레스테롤 수치는 약 70 mg/dL이었기 때문에,
LDL-콜레스테롤 수치가 70 mg/dL보다 훨씬 낮을 때
심순환기 질환의 발생률을 더 줄일수 있는 지
또 안전한 지에 대해 논란이 많았다. 
IMPROVE-IT시험은
LDL-콜레스테롤 수치를 50 mg/dL정도로 낮춰도
안전성에 큰 문제없이 심순환기 질환의 발생률을
더 줄일 수 있다는 것을 보여준다. 
문제는 50 mg/dL에서
얼마나 더 낮출 수 있는가인데
이것은 후속 임상시험에서 테스트해야 할 것이다. 

마지막으로,
IMPROVE-IT 시험은
고지혈증 치료제를 선택하는 근거로
임상지표 (clinical outcome), 즉 “심순환기 질환의 예방”을 이용해야 한다는
것을 다시금 일깨워준다. 

경동맥 내부굵기나 혈중 콜레스테롤 수치 등의
간접지표 (또는 대체지표 – surrogate outcome)는
빨리 쉽게 측정할 수 있지만
그동안의 임상시험들이 보여주듯이
고지혈증 치료제의 간접지표들에 대한 효과가
임상지표와 항상 일치하지 않는다. 

그런데, 생각해 보면
임상지표인 심순환기 질환의 예방이
고지혈증 치료제를 복용하는 근본적인 목적이다. 
따라서, 간접지표가 아닌 임상지표의 결과를 바탕으로
고지혈증 치료제를 사용할 지 결정해야 할 것이다.

◆ 필자소개 / 신재규교수 프로필

-서울대 약대와 대학원졸업
-University of Florida Doctor of Pharmacy
-University of Miami Jackson Memorial Hospital  Pharmacy 
Practice Residency
-University of Florida Cardiovascular Pharmacogenomics
Fellowship
-현 University of California San Francisco 임상약학과 부교수

[출처] http://www.yakup.com/pharmplus/index.html?mode=view&cat=25&cat2=463&nid=3000131452