음식 섭취의 신경내분비적 조절기전

대한내분비학회지:                                                                                  제 22권 제 6 호 2007 

 

음식 섭취의  신경내분비적 조절기전 

경희대학교 의과대학 약리학교실 

박   승   준

Neuroendocrine Control of Food  Intake 

Seungjoon Park 

Department  of  Pharmacology,  Kyunghee  University  School  of Medicine

서   론 

비만 및 그와 관련된 여러 합병증이 많은 건강상의 문제점을 야기한다는 것은 주지의 사실이라 할 수 있다. 

따라서 식욕 및 체중조절에 관한 체내 항상성 조절기전에 대한 이해가 매우 중요하다. 

비만인구의 폭발적인 증가에도 불구하고 개개인의 에너지 균형은 매우 세밀하게 조절되고 있는 것을 볼 수 있다. 

대개의 사람들은 식사의 양이나 구성이 매일 매일 달라지기 마련이지만, 장기간의 관점에서 보면 에너지 섭취는

 소비에 맞추어지며, 따라서 체중은 세밀하게 조절 되고 있다는 것을 알 수 있다. 

그러므로 음식섭취 또한 매우 세밀한 조절을 받고 있다고 생각할 수 있다. 

본 강좌에서는 식욕 및 음식섭취에 관여하는 신경내분비적 조절기전에 관해 알아보고자 한다. 

이러한 조절기전 중의 하나는 장기적인 에너지 균형의 조절에 관여하는 시스템,   

즉 체내 에너지 비축에 관한 신호를 담당하는 인슐린 및 렙틴이 있다. 

인슐린 과 렙틴은 

체내 지방량에 비례하여 혈액 내로 분비되며 음 식섭취를 억제하는 작용을 나타낸다. 

또 다른 하나는 

주로 단기적인 식욕 조절에 관여하는 소화관 호르몬에 의한 음식 섭취 조절기전을 들 수 있다. 

Ghrelin에 의한 배고픔의 신호 (hunger signal)는 음식섭취를 촉진하고 

cholecystokinin (CCK), glucagons-like peptide-1 (GLP-1), peptide YY (PYY) 등에 의한 포만감의 신호(satiety signal)은 식욕을 억 제한다. 

이러한 시스템들이 함께 음식섭취의 빈도 및 식사의 양을 조절하고 총 에너지 섭취를 조절하게 된다[1~3].

 

에너지 균형에 관한 말초신호의 통합: 식욕 조절에 관여하는 중추 경로 

말초로부터의 음식 섭취 조절에 관한 신호는 중추신경계 에 작용하여 섭식행동을 조절하게 된다(Fig.  1).  

이와 관련된 뇌의 주된 부위는 시상하부, 특히 궁상핵(arcuate nucleus), 및 뇌간의 dorsal vagal complex이다[4]. 

시상하부는 

불완전한 혈액-뇌 장벽(blood-brain barrier, BBB) 때문에 혈액 내를 순환하는 여러 인자와의 접촉이 비교적 자유로운 부위이 며 뇌의 다른 부위로부터의 신호 또한 받고 있다. 

시상하부는 

말초 신호 및 중추 신호를 통합하여 음식 섭취, 육체적 활동, 기본적인 에너지 소비 등에 관한 항상성을 조절하는 역할을 담당한다. 

궁상핵에는 음식 섭취를 조절하는 성격이 전혀 다른 두 종류의 뉴론이 존재한다. 

그 하나는 음식 섭취 촉 진 작용을 나타내는 뉴론으로 

neuropeptide Y (NPY) 및 agouti-related peptide (AgRP)를 발현하며, 

또 다른 하나는 음 식 섭취 억제 작용을 나타내는 뉴론으로 

pro-opiomelanocortin (POMC) 및 cocaine- and amphetamine-regulated transcript (CART)를 발현한다. 

이들 뉴론에는 소화관 호르몬에 대한 수용체가 발현하고 있다. 

궁상핵의 뉴론은 뇌실곁핵 (paraventricular nuclei) 및 외측 시상하부 등으로 전사하여 

다른 부위의 뉴론과 상호작용을 나타낸다[1~3].

 

말초 조절 인자에 의한 식욕 조절작용

1. 장기적인 에너지 균형 조절에 관여하는  인자

(1)  인슐린

췌장 베타세포에서 생산 분비되는 인슐린은 

흡수된 영양소의 저장의 조절뿐만 아니라 

에너지 균형의 유지를 위한 뇌에 대한 adiposity signal로 작용한다[5]. 

인슐린의 중추 투여는 식욕을 억제할 뿐만 아니라

 CCK 같은 포만 인자의 작용을 증강시키기도 한다. 

인슐린은 궁상핵에서의 NPY/AgRP 뉴론의 활성을 억제하는 것으로 알려져 있다[6]. 

인슐린 결핍은 조절되지 않은 제1형 당뇨병에서 과식증의 원인이 되며, 

인슐린 항체의 시상하부 내 투여 혹은 인슐린 수용 체의 파괴는 

음식 섭취 및 체중을 약간 증가시키는 효과가 있다[7]. 

(2)  렙 틴

지방세포에서 분비되는 렙틴은 

지방세포의 에너지 저장 상태에 관한 정보를 뇌로 전달하는 역할을 담당한다[8]. 

인슐린과 마찬가지로 렙틴은 BBB를 통과하여 뇌로 전달되어 

식욕 조절 뉴론(주로 궁상핵)에 존재하는 특정 수용체와 결 합하여 그 작용을 나타낸다[9]. 

렙틴의 식욕 억제 작용은 

시상하부 NPY/AgRP 뉴론의 억제 및 POMC 뉴론 활성의 증가에 기인하는 것으로 여겨진다[6]. 

렙틴이 결핍된 ob/ob 마우스 그리고 렙틴 수용체의 이상이 초래된 db/db 마우스 및 Zuker fa/fa 쥐는 

왕성한 음식섭취를 보이며 비만 형질을 나 타낸다. 

그 외에 렙틴 결핍은 에너지 소모 및 생식 능력을 저하시킨다[10]. 

렙틴 결핍에 의한 비만은 렙틴의 외부 주입 으로 치료될 수 있으나[11],  

순수한 렙틴 결핍으로 인한 비만은 사람에서는 매우 드물다. 

그러나 렙틴의 BBB 통과에 이상이 생기거나 세포 내 신호전달 기전에 이상이 생긴 경우에는 

렙틴 저항성이 초래될 수 있다. 

Suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3)는 

렙틴의 세포내 신호전달을 억제하는 단백질로서 렙틴 저항성에 있어서 중요한 매개 역 할을 담당하고 있다. 

뿐만 아니라 SOCS3는 인슐린의 세포 내 신호전달 기전도 억제하므로 

SOCS3의 발현은 대사 증후 군의 병태생리에 있어서 중요한 역할을 담당할 가능성이 있 다[12]. 

렙틴은 또한 위(stomach)에서도 생성이 되어 

국소적인 측분비 기능(paracrine functions)을 담당할 가능성이 있다. 

위에서의 합성은 영양상태 및 기타 다른 소화관 호르몬 에 의해 조절되는데[13], 

아직까지 위에서 유래한 렙틴의 정확한 생리학적 역할은 알려지지 않았다.

2. 단기적인 에너지 균형 조절에 관여하는  인자

1)  말초의 식욕 유발 기전 (Peripheral  Orexigenic  Mechanisms)

  (1) Ghrelin

Ghrelin은 위에서 생산되는 28개의 아미노산으로 구성된 호르몬으로 

growth hormone  secretagogue  receptor  (GHS-R) 에 대한 내인성 리간드로 작용하며 

식욕의 증진 및 에너지 항상성 유지에 중요한 역할을 담당한다[14]. 

Ghrelin의 혈액 내 농도는 

금식 시 혹은 식사 직전에 가장 높은 수치를 보이며 

식후 수 시간 이내에 저하되는 특징을 보여 

이 호르몬이 식사의 시작과 관련이 있는 것으로 여겨지고 있다[15]. 

설치 류에서 ghrelin의 말초 및 중추 투여는 음식 섭취를 신속하게 증가시키고[16,17], 

ghrelin에 대한 항체나 GHS-R 길항제의 투여는 식욕을 억제하는 작용을 나타낸다[17,18]. 

Ghrelin의 음식 섭취 증진 작용은 궁상핵의 NPY/AgRP 뉴론의 활성화를 통해서 나타나는 것으로 보인다[19]. 

Ghrelin 의 투여는 이들 뉴론에서의 c-fos 발현을 증가시키고[20], 

시상하부의 NPY 혹은 AgRP 발현을 증가시킨다[21].  

아울 러 중추에서의 NPY 혹은 AgRP 신호전달의 차단은 

ghrelin 의 식욕 증진 작용을 완화하는  효과가 있다[17,22].

Ghrelin은 

body mass index와 역의 상관관계를 보이며,

 Caucasian에서의 연구에 의하면 

비만한 사람은 마른 사람에 비해 현저히 낮은 농도를 보인다[23].  

Ghrelin이 “배고픔의 호르몬”이라는 사실은 

이러한 현상이 체중의 항상성 유지라 는 관점에서 보면 잘 맞는다고 할 수 있다. 

즉 마른 사람에 서 혈액 내 ghrelin 농도가 높다는 사실은 

음식 섭취를 촉 하고 양의 에너지 균형을 유도하는데 유리한 상황이라고 할 수 있다. 

비만한 사람에서의 체중 감소는 ghrelin 농도의 상승을 초래하게 되는데[24], 

이는 체중 감소 후에 체중의 유지가 어려운 점을 일부 설명한다고 할 수 있다. 

또한 비만한 사람에서는 

음식 섭취 후의 ghrelin 농도의 감소가 잘 나타나지 않는 것을 볼 수 있는데[25], 

이러한 사실 역시 비만한 사람에서의 식욕 억제가 쉽지 않음을 시사하는 것이라 할 수 있다. 

유전적인 비만 질환인 Prader-Willi 증후군에서는 

ghrelin 농도가 현저히 높아져 있으며 이것이 과식증의 원인 으로  여겨지고 있다[26].

2)  소화관에서 분비되는 포만 인자 (Satiety Signals from the Gut)

우리가 식사를 하고 있는 동안 

소화관에서는 언제 식사를 마치게 될지를 결정하는데 도움을 주고 

소화과정을 촉진하 는 여러 펩타이드 화합물이 분비되는데 

이들은 음식 섭취를 억제하는 작용을 나태내어 “포만 인자(satiety  signals)”라고 부른다. 

(1)   Cholecystokinin  (CCK)

소화관 펩타이드 호르몬 중 가장 널리 연구된 호르몬으로 

포만과 관련된 정보를 뇌로 전달하는 역할을 담당한다[27]. 

CCK는 십이지장 및 공장의 내분비  세포에서 분비된다. 

CCK가 결합하는 수용체인 CCK-A 수용체는 미주신경에 풍부하게 존재하며 

CCK의 포만 작용에는 미주신경의 존재 가 필수적이다[28,29]. 

CCK의 투여는 사람을 포함한 거의 모든 포유류에서 음식 섭취를 억제한다[30]. 

CCK-A 수용체 길항제의 투여는 음식 섭취를 증가시키고 

배고픔을 더 느끼게 하며 포만감을 늦게 느끼게 한다[31]. 

CCK는 신경성 대 식증(bulimia nervosa) 환자에서는 

식사에 의한 분비가 저해 되어 있음이  보고되어 있다[32]. 

(2)   Peptide  YY (PYY)

PYY는 NPY 계열에 속하는 펩타이드 호르몬으로 

소화관 의 L 세포에서 합성되어 식후에 PYY 1-36과 PYY 3-36의 두가지 형태로 분비되는데 

PYY 3-36이 주된 형태이다[33]. 

PYY 3-36은 Y2 수용체에 대한 친화성이 높으며 

설치류 및 사람에서 음식 섭취를 감소시킨다[34]. 

설치류에서 PYY 3-36의 복강 내 투여는 음식 섭취를 감소시키고, 

궁상핵 내 의 c-fos 발현을 증가시킨다. 

궁상핵 내로의 직접 투여 또한 음식 섭취를 감소시키는 효과를 보인다. 

PYY 3-36의 음식 섭취 억제 효과는 

시상하부에서의 NPY 발현의 억제 및 POMC 발현의 억제에 기인하는 것으로  보인다[34,35]. 

PYY 3-36의 식욕 억제 효과는 

사람에서도 잘 나타나는데, 비만한 사람에서는 금식 시의 기저치가 낮으며 식사 후의 증가가 현저하지 않은 것으로 알려져 있다[36]. 

PYY  3-36  은 렙틴과는 달리 비만한 사람에서 저항성을 나타내지 않으며 

마른 사람에서와 마찬가지의 음식 섭취 억제 효과를 보 인다[36].

(3)   Pancreatic  Polypeptide (PP)

PP는 NPY 계열에 속하는 36개의 아미노산으로 구정된 펩타이드 호르몬이다. 췌장의 소도 세포에서 분비되며 소화 상태에 따라 그 분비량이 달라진다[37]. 설치류에서 PP을 유전적인 비만 쥐에게 장기간 복강 내 투여 하면 음식 섭취 와 체중의 증가를 억제한다[38]. 사람에서도 PP의 음식 섭 취 억제 작용이 알려져 있는데, 즉 Prader-Willi 증후군 환자 에서 PP의 정맥 내 투여는 음식 섭취를 억제하며[39], 정상 체중을 가진 사람에서도 음식 섭취의 억제 작용이 보고되어 있다[40].

(4)   Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1) 및 Oxyntomodulin Preproglucagon 

유전자로부터 GLP-1 및 oxyntomodulin 이라고 하는 두가지의 중요한 포만 인자가 형성되는데, 이들 은 모두 장관 L 세포에서 식후에 분비된다[41].  GLP-1 (7-36) amide가 활성화 형태이며, 췌장에 작용하여 인슐린 분비를 증가시키고 식욕을 억제하는 작용을 나타낸다[42]. 그 외 GLP-1은 매우 다양한 작용을 나타낸다. 즉 위산 분비 및 위 배출의 억제, 글루카곤 분비의 억제, 베타 세포의 신 형성 촉진 등의 작용을 보인다[42]. GLP-1은 dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV)에 의해 신속히 분해되므로 혈액 내 반감기가 2분 정도 밖에 되지 않는다[43]. GLP-1은 GLP-1 수용체를 통해 그 작용을 나타내며 GLP-1 수용체는 뇌 특 히 시상하부에 풍부하게 존재한다. GLP-1의 중추 투여는 음식 섭취를 효과적으로 억제하는 반면, GLP-1 수용체 길항제인 exendin (9-39)의 중추 투여는 음식 섭취를 증가시킨다[44]. GLP-1의 중추 투여는 시상하부 내 c-fos의 발현을 증가시키 는데 이는 GLP-1이 시상하부에 직접적으로 작용할 가능성 이 있다는 것을 시사하는 것이다[45]. 본 실험실의 연구에 의하면 GLP-1은 렙틴 및 PYY 3-36과 유사하게 시상하부 NPY 및 AgRP 발현을 억제하며 POMC 발현을 증가시켜 식욕을 억제하는 것으로 여겨진다. 사람에서의 GLP-1의 음 식 섭취 억제 작용은 일정치 않은 효과를 보이고 있으나, 일 부 연구에 의하면 비만한 사람에서는 GLP-1 분비가 저하되 어 있으며 체중 감소는 이를 정상화시킨다고 한다[46]. 이는 비만의 병태생리에 GLP-1이 관여할 가능성을 시사하는 것 이다. 또한 GLP-1은 비만한 사람에서도 저항성을 보이지 않 는다. 따라서 GLP-1 수용체 작동제는 비만 치료제로서의 가 능성을 가지고 있다고 할 수 있다. 현재 DPP-IV에 대한 저항 성을 보이는 장시간형 GLP-1  유사제(exendin   4,  Liraglutide)

가 개발되고 있다[47~49].

Oxyntomodulin의 중추 투여는 GLP-1 보다 더 강력하게 음 식 섭취를 억제한다[50]. Oxyntomodulin은 GLP-1 수용체와 유 사한 수용체를 통해 그 작용을 나타내는 것으로 보여진다[50]. Oxyntomodulin은 말초로 투여하여도 강력한 식욕 억제 작용 을 나타내며 시상하부에서의 c-fos 발현을 증가시킨다[51].

 

결   론

이상 살펴 본 바와 같이 

소화관은 영양소의 상태를 감지 하는 센서로서의 역할을 담당하여 

여러 소화관 호르몬을 분 비하여 

장기적인 에너지 균형에 관여하는 호르몬과 함께 

섭식 행동을 조절하게 된다. 

비만을 치료하기 위한 여러 가지 방법이 행해져 왔으나 

모든 방법들이 다 나름대로의 한계를 가지고 있다. 

수술적인 치료법은 장기적이고 효과적인 체중 감소를 유도할 수 있는데, 

이때 나타나는 식욕의 감소는 비교적 오랫동안 유지되는 것을 볼 수 있다. 

이러한 현상은 수 술로 인한 호르몬 환경의 변화(예를 들면 ghrelin의 감소 혹 은 PYY의 증가 등)에 의해서도 초래될 가능성이 많다. 따라 서 식욕 조절에 관여하는 호르몬의 농도 변화는 음식 섭취 및 체중 감소에 매우 효과적인 수단이 될 수 있다고 여겨진 다. 현재 이를 타깃으로 하는 약물의 개발이 활발히 이루어 지고 있다.

 

감사의 글

 

본 논문은 보건복지부 보건의료기술진흥사업의 지원에 의하여  이루어진  것임.   (과제번호: A050090)

 

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