지금으로부터 13년 전인 1995년, 과학자들은 정상 마우스에는 존재하지만 비만 마우스(ob/ob 마우스)에게는 존재하지 않는 단백질 하나를 발견하였다고 Science에 발표하였다. 이 단백질(나중에 `렙틴`이라고 명명됨)은 지방조직에서 분비되는 식욕억제 호르몬으로서, 연구진이 비만마우스와 정상마우스에게 직접 렙틴(leptin)을 주입하자, 마우스들은 먹이를 적게 먹고 체중이 감소한 것으로 알려졌다. 렙틴의 발견은 `노벨상 감`이라는 칭송을 받을 정도로 의학계의 비상한 관심을 불러일으켰다. 세간에서도 렙틴은 효과적인 비만치료 물질로 기대를 한 몸에 받으며 연일 신문의 헤드라인을 장식하였다.
그러나 임상시험에서 인간 비만환자에게 렙틴을 투여한 결과, 이들은 일시적으로 체중이 감소하였다가 원상태로 복귀하는 것으로 나타났다. 대부분의 인간 비만환자들은 렙틴저항성을 갖고 있어서, 렙틴이 뇌로 들어가 포만중추(satiety center)의 문을 두드려도 대답을 안하는 현상(렙틴저항성)이 발생하기 때문이었다. 그 이후 렙틴에 대한 세간의 관심은 수그러들었고, 지난 수년 동안 학계와 제약계의 연구실에서는 렙틴에 대한 뇌의 감수성을 회복시키는 약물을 찾기 위한 연구가 진행되어 왔지만 성공을 거두지 못했다. 마침내 보스턴 소아병원의 연구진은 보스턴 소아병원의 연구진은 Cell Metabolism 1월 7일호에 실린 논문에서, 뇌로 하여금 렙틴에 감수성을 띠게 하는 약물을 발견하였다고 발표하였다. 이 약물은 이미 FDA의 승인을 받아 안전성이 확보된 것이라고 한다.
연구진은 마우스를 대상으로 한 연구에서, 비만 마우스는 ER(형질내세망)의 스트레스가 증가한 상태라는 것을 발견하였다. 다시 말해서, 비만이 발생한 상황에서는 ER이 위축되어 제대로 기능을 발휘하지 못한다는 것이다.[ER(endoplasmic reticulum)은 세포내 소기관으로서, 단백질을 조립하고 폴딩하여 적절한 입체구조로 만든 다음, 필요한 곳으로 발송하는 곳이다. ER의 스트레스는 「未폴딩 단백질 반응」(unfolded protein response)이라는 일련의 신호전달과정을 촉발하는데, 이것은 분자 샤프롱(molecular chaperones)의 수준을 증가시켜 단백질의 폴딩을 도와주고 더 이상의 단백질이 ER로 들어오는 것을 차단함으로써 스트레스를 경감시키게 된다.] 연구진은 「ER 스트레스」와 「미폴딩 단백질반응」이 렙틴의 작용을 억제하는 원인이 된다는 것을 발견하였다. 보다 흥미로운 것은, 연구진이 화학적 샤프롱(chemical chaperones)과 렙틴을 마우스에게 병용투여한 결과, ER 스트레스를 감소시키고 뇌의 렙틴 감수성(leptin sensitivity)을 복구시킴으로써 체중을 감소시킬 수 있었다는 점이다. "이번 연구결과는 비만 치료에 새 희망을 불어넣은 쾌거이다."라고 연구진은 말했다.
(1) 연구진은 먼저, 식이성 비만 마우스(고지방식을 먹여 비만을 발생시킨 마우스)의 경우 뇌의 시상하부에서 「ER 스트레스」가 발생한 것을 확인하였다. (시상하부는 렙틴의 신호를 접수하는 주요 부위이다.) (2) 연구진은 다음으로, 「ER 스트레스」가 「미폴딩 단백질반응」을 초래하여 렙틴저항성(leptin resistance)을 발생시키는 것을 확인할 수 있었다. (3) 한편 연구진은 뉴런의 XPB1 유전자를 특이적으로 삭제하여 ER이 약화된 마우스를 만들었다. 그 결과 이 마우스 역시 「ER 스트레스」와 렙틴저항성을 겪는 것으로 나타났는데, 이 마우스는 - 예상대로 - 먹이를 많이 먹고 체중이 증가하게 되었다. (4) 연구진이 「비만마우스」와 「ER 약화마우스」에게 4-PBA나 TUDCA와 같은 화학적 샤프롱을 투여한 결과 렙틴감수성이 10배 증가하여, 고지방식을 먹이더라도 렙틴을 투여함으로써 체중을 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다.
연구진은 임상시험을 통하여 이번 연구결과를 검증할 계획을 갖고 있다. 4-PBA와 TUDCA는 인간에게 안전한 것으로 알려져 있으며, FDA로부터 임상시험에 사용해도 좋다는 승인을 받은 물질이어서, 임상시험의 진행에 플러스 요인이 될 것으로 보인다. 4-PBA(Buphenyl)는 요소회로 장애(yrea cycle disorder)와 낭성섬유증(cystic fibrosis)에 사용되고 있다. TUDCA (tauroursodeoxycholic acid)는 중국 전통의학에서 수 세기 동안 사용되어 왔으며, 현재는 일부 간질환에 사용되고 있다. 이 두 가지 물질들의 신경퇴생성질환(예: 알츠하이머병, 헌팅톤병)에 대한 효능여부를 알아내기 위한 연구가 진행되고 있기도 하다. 이번 연구는 그 동안 세간의 관심권에서 멀어졌던 렙틴을 복권(復權)시키는 것으로서, 비만 치료에 새 희망을 던져줄 것으로 기대를 모으고 있다.
PS) 연구진은 2006년 Sience에 기고한 관련연구에서, 화학적 샤프롱이 2형당뇨 마우스의 ER 스트레스를 감소시켜 혈당을 정상화하고 인슐린감수성을 회복시킨다고 발표한 적이 있다. 1995년 암젠社(Amgen, Inc)는 2천만 달러의 거액을 지불하고 재조합 인간렙틴(recombinant human leptin)에 대한 상업적 권리를 취득하였다가, 2006년 이 권리를 아밀린 제약(Amylin Pharmaceuticals)에 되팔았다. 아밀린사는 렙틴과 당뇨병 치료제인 프람린다이드(pramlintide)를 병용투여하는 방안을 연구 중에 있다.
SOURCE: "Endoplasmic Reticulum Stress Plays a Central Role in Development of Leptin Resistance", Cell Metabolism, Volume 9, Issue 1, 35-51, 7 January 2009. |
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